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Apomorfina

 

 

Acción terapéutica.

Tratamiento de la disfunción eréctil.

Propiedades.

La apomorfina es un agonista dopaminérgico con afinidad por los receptores D1 y D2 en determinados sitios del cerebro que intervienen en la erección. La apomorfina no posee actividad farmacológica narcótica semejante a los opiáceos. Los estudios in vivo han demostrado que los receptores de dopamina median los efectos de la apomorfina sobre la función eréctil en varios núcleos del hipotálamo y mesencéfalo. Se ha identificado, en particular, el núcleo paraventricular del hipotálamo como el sitio de acción. Este sitio puede mediar los aspectos autónomos de la excitación sexual. La señalización oxitocinérgica y del óxido nítrico podría intervenir en la cascada de eventos neuronales provenientes de la acción central de la apomorfina. La apomorfina actúa como iniciador central de la erección e intensifica el estímulo proeréctil.

 Los efectos erectogénicos de la apomorfina provienen de una mejor señal neuronal central específica a la respuesta vascular peniana. Farmacocinética: tras la administración sublingual, la apomorfina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 40-60 minutos. La vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 3 horas. Debido a su metabolismo extensivo de primer paso, el clorhidrato de apomorfina aparentemente posee poca efectividad cuando se lo ingiere, observándose una actividad del 1 al 2% comparado con la administración intravenosa o subcutánea. La biodisponibilidad de la apomorfina administrada por vía sublingual, en comparación con la administración subcutánea, es de aproximadamente 17% a 18%. La apomorfina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en aproximadamente un 90%. La unión a las proteínas es independiente de la concentración entre 1,0 y 1.000ng/ml, que supera el rango de concentración alcanzado con las dosis recomendadas. Se distribuye con una relación sangre/plasma de aproximadamente 1. Metabolismo: la apomorfina es ampliamente metabolizada, principalmente por conjugación con el ácido glucurónico o sulfato, mientras que en menor grado es metabolizada por N-desmetilación, con formación de norapomorfina, que es convertida a conjugados de glucurónidos y sulfato. El principal metabolito detectado en el plasma después de una única dosis sublingual de apomorfina es el sulfato de apomorfina. Se detectan glucurónidos de apomorfina y norapomorfina en plasma en menores concentraciones. No es de esperar que estos conjugados sean farmacológicamente activos. Los estudios in vitro indican que el clorhidrato de apomorfina no inhibiría el metabolismo de otras drogas a través de las isoformas del citocromo P450: CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 o 2D6. Eliminación: después de una dosis sublingual de 2mg de clorhidrato de apomorfina marcado [C14], el 93% de la radioactividad se eliminó en la orina y el 16% en las heces. Menos del 2% de la dosis de apomorfina se eliminó en la orina como apomorfina libre. Alrededor del 59% de la dosis se excretó como sulfato de apomorfina, 12% como glucurónido de apomorfina y 18% como norapomorfina y sus conjugados. Se detectó apomorfina, norapomorfina y sus sulfatos en las heces. Poblaciones especiales: se observó en hombres sanos mayores de 65 años que el Tmáx fue un 36% más prolongado y la Cmáx un 21% más baja en los ancianos que en los sujetos más jóvenes. El AUC fue un 11% mayor en los ancianos. Los resultados de este estudio demostraron que no es necesario ajustar la dosis en los ancianos. Niños: no se ha evaluado la farmacocinética de clorhidrato de apomorfina en menores de 18 años. Insuficiencia renal: se evaluó la farmacocinética del clorhidrato de apomorfina en sujetos con distintos grados de función renal. El AUC aumentó un 4% en sujetos con leve (Clcr = 40-80ml/min/1,73m2), un 52% en sujetos con moderado (Clcr = 10-40ml/min/1,73m2) y un 67% en sujetos con severo deterioro renal (Clcr <10ml/min/1,73m2). La Cmáx se vio poco afectada por el deterioro renal. Se estimó que la vida media terminal aparente de eliminación de la apomorfina aumentaría a razón de 0,24 hora con cada 10ml/min/1,73m2 de disminución en el clearance de creatinina. La unión de clorhidrato de apomorfina a las proteínas plasmáticas no se vio alterada por el deterioro renal. No se ha evaluado el efecto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de la apomorfina. Insuficiencia hepática: en sujetos con deterioro hepático leve, moderado o severo según la clasificación de Child-Pugh se observó una Cmáx media de 16 a 62% más alta y un AUC medio de 35 a 68% más elevado en los sujetos con distintos grados de deterioro hepático que en los sujetos con función hepática normal. La vida media terminal aparente de eliminación del clorhidrato de apomorfina es de 1,8 a 3,5 horas en los sujetos con deterioro hepático comparado con 1,9 horas en los sujetos con función hepática normal.

Dosificación.

Dosis inicial: 2mg por vía sublingual, alrededor de 20 minutos antes de iniciar la relación sexual. La dosis máxima recomendada es de 3mg. No deberá repetirse la administración de apomorfina hasta transcurridas 8 horas de la dosis previa. La dosis máxima de apomorfina se deberá limitar a 2mg en pacientes con severo deterioro renal y/o hepático.

Reacciones adversas.

Los episodios adversos asociados con apomorfina por lo regular están relacionados con la dosis y son leves y transitorios. Los episodios adversos son considerados tolerables a las dosis recomendadas. Episodios adversos con frecuencia mayor a 1%: cefalea (6,7%), dolor (1,7%), infección (1,8%), vasodilatación (rubor) (1,4%), náuseas (6,8%), mareos (4,4%), somnolencia (1,9%), faringitis (2,2%), rinitis (2,8%), aumento de la tos (1,5%), bostezos (2%), sudor (1,2%), perversión del gusto (1,3%). Con dosis más altas que las recomendadas, los episodios adversos fueron similares a éstos, pero con mayor frecuencia. No se observaron anormalidades importantes de laboratorio. Las siguientes anomalías esporádicas se observaron en algunos pacientes: ECG anormal y extrasístole ventricular, anormalidades en las pruebas de la función hepática, albuminuria, hematuria, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hiperlipidemia, hipopotasemia, hipoglucemia, hiperuricemia y leucocitosis.

Precauciones y advertencias.

En ocasiones puede observarse síndrome autónomo vasovagal que puede manifestarse como un descenso autolimitante breve de la presión arterial y causar desmayo/síncope (incidencia de <2% en la terapia con dosis recomendadas). En general se observa dentro de las primeras dos horas de la administración. La mayoría de los casos se han producido después de la primera o después de un aumento de la dosis. No se registraron episodios posteriores en pacientes que ya habían sufrido un desmayo y que continuaron con el tratamiento. No existe evidencia de que apomorfina provoque cambios sostenidos en la presión arterial. Casi todos los episodios sincopales (>90%) estuvieron precedidos por un pródromo de síntomas que incluyeron uno o más de los siguientes: náuseas, vómitos, palidez, sudor/oleadas de calor (diaforesis) y/o mareos/vahídos de intensidad moderada a severa. En caso de que el paciente sufriera alguno de los síntomas prodrómicos arriba indicados, no deberá tratar de ponerse de pie, sino que deberá permanecer acostado con las piernas levantadas hasta que los síntomas se resuelvan. Se instruirá a los pacientes que luego consulten con su médico antes de tomar otra dosis. No se han realizado hasta el momento, estudios sobre los efectos de la apomorfina al conducir automóviles o en la utilización de maquinarias. Debido a que algunos pacientes pueden presentar mareos, vahídos y raramente síncope, se aconseja no manejar u operar maquinarias por al menos dos horas después de la administración o hasta que alguno de los síntomas no haya sido resuelto completamente. Deberá ser utilizado con precaución en pacientes con hipertensión no controlada, hipotensión conocida o con antecedentes de hipotensión postural. Se ha informado de descensos agudos en la presión sanguínea después de la administración de apomorfina. Los pacientes añosos pueden estar propensos a estas situaciones y son más susceptibles a cualquier consecuencia negativa. Deberá ser utilizado con precaución en pacientes que reciben antihipertensivos o nitratos debido a la posibilidad de presentar hipotensión. Deberá ser usado con precaución en pacientes que presenten compromiso de la función renal o hepática. Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil deberán emplearse con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (tal como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de apomorfina en combinación con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento combinado. Carcinogénesis, mutagénesis y daño a la fertilidad: se observaron respuestas positivas en el ensayo de linfoma de ratón y en el de citogenética. Estos resultados positivos se redujeron o eliminaron con la suplementación del antioxidante glutatión. No es frecuente la falta de glutatión in vivo salvo en casos de severo compromiso de las enzimas metabólicas del hígado. Embarazo, lactancia y uso en pediatría: apomorfina no está indicada para administración en neonatos, niños o mujeres. Se desconoce si apomorfina puede provocar daño fetal en una mujer embarazada o afectar la capacidad reproductora. Tampoco se conoce si pasa a la leche materna.

Interacciones.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que las concentraciones elevadas de apomorfina inhiben la actividad de las isoformas CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, los valores de Cmáx (aproximadamente 1ng/ml) de la dosis sublingual de 4mg de apomorfina fueron por lo menos 1.000 veces inferiores a los de Ki para la actividad de CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6. Estos datos indican que no es probable que la apomorfina, a las dosis recomendadas, inhiba el metabolismo de otras drogas por estas isoformas CYP. No se observó inhibición significativa alguna de la actividad de CYP2C9 o CYP2C19 en los estudios in vitro con concentraciones de apomorfina hasta 100mM. Los estudios in vitro demostraron la intervención de varias isoformas P450, principalmente CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19, en la N-desmetilación de la apomorfina. Debido a que la apomorfina es también metabolizada por sulfatación y glucuronización, no es de esperar que otros compuestos que inhiben o inducen al citocromo P450 afecten la farmacocinética de la apomorfina. Se han estudiado las interacciones entre apomorfina y antihipertensivos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA]), betabloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio y bloqueantes alfa-1. El único hallazgo significativo se produjo en el grupo de pacientes tratados con nitratos en combinación con múltiples medicaciones cardiovasculares. Una proporción de estos pacientes (4/40) manifestaron síntomas vasovagales y disminuciones clínicamente significativas en la presión arterial de pie cuando se administró apomorfina en dosis más elevadas que las recomendadas (5mg). Por lo tanto, apomorfina deberá emplearse con precaución cuando se administre en combinación con nitratos. Estudios de interacciones medicamentosas y/o experiencias clínicas han demostrado que el clorhidrato de ondansetrón, el maleato de proclorperacina y la domperidona pueden administrarse concomitantemente con apomorfina. No se han realizado estudios combinando la administración de apomorfina con otros antieméticos, por lo tanto, el uso de otros antieméticos no es recomendado. Apomorfina no deberá ser utilizado en combinación con otros agonistas dopamínicos de acción central o antagonistas debido a las posibles interacciones farmacodinámicas. Hasta el momento no se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa entre apomorfina y otros agentes utilizados en la disfunción eréctil, antidepresivos, anticonvulsivantes y otros agentes que actúan sobre el SNC; sin embargo, la experiencia clínica no ha presentado ninguna interacción entre estos agentes. Estudios de interacción en voluntarios donde se administró alcohol concomitantemente con apomorfina indicaron que la ingesta de alcohol puede causar un incremento en la incidencia y grado de hipotensión. Además, la ingesta de alcohol puede causar una disminución en el rendimiento sexual.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la apomorfina. Angina severa inestable, reciente infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca severa o hipotensión, u otras situaciones donde la actividad sexual no es aconsejable.

Sobredosificación.

Apomorfina en dosis elevadas puede inducir vómitos. Si la droga es ingerida, la absorción de la apomorfina se verá reducida por el metabolismo de primer paso. No se conocen antídotos específicos para apomorfina. Por lo tanto, el tratamiento deberá ser de apoyo y sintomático. Se aconseja que los signos vitales tales como la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca sean monitoreados. Se deberán tomar medidas precautorias para evitar la posibilidad de que el paciente sufra hipotensión ortostática. Se podría considerar la administración de un antagonista dopamínico.

 

 

 

 

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