Cisaprida

La cisaprida es un agente gastrointestinal procinético indicado para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico. Aunque la cisaprida se parece estructuralmente a la metoclopramida, carece de los efectos andi-dopaminérgicos de esta y, por lo tanto, produce menos efectos extrapiramidales. La cisaprida también se utiliza en el tratamiento de la gastroparesia diabética. Sin embargo, la cisaprida prolonga el intervalo QT y puede producir torsades de pointes, en particular si se administra en combinación con otros fármacos que inhiben su aclaramiento.

Debido a las potenciales serias reacciones adversas de tipo cardíaco que puede producir, la cisaprida sólo se debe utilizar en aquellas circunstancias que lo hacen imprescindible. En algunos países, la cisaprida solo se utiliza en hospitales en algunas indicaciones muy precisas

Mecanismo de acción: la cisaprida estimula la liberación de la acetil-colina de las terminaciones nerviosas postgangliónica del plexo mientérico correspondientes a los músculos longitudinales del tracto digestivo, promoviendo de esta manera la motilidad gastrointestinal. No se conoce con exactitud el mecanismo de la acción procinética de la cisaprida. Actúa como agonista y antagonista de los receptores serotoninérgicos del tracto digestivo, siendo un agonista frente a los receptores 5-HT4 y antagonista de los receptores 5-HT3. Se cree que los efectos procinéticos se deben más a sus efectos sobre el receptor 5-HT4 debido a que la estimulación de estos receptores produce la relajación de los músculos lisos del esófago de la rata y la contracción de las fibras lisas musculares del estómago humano y del colon de la cobaya. Como resultado de estos efectos, la cisaprida hace que los tejidos esofágicos estén menos expuestos al ácido gástrico, produce una mayor contracción del esfínter gastroesofágico, una mayor motilidad del esófago y una mayor velocidad de vaciamiento del estómago con una reducción del tránsito a través del colon.

Aunque se desconoce el mecanismo de acción de los efectos de la cisaprida sobre la conducción cardiaca, este fármaco muestra una gran semejanza estructural con la procainamida, un fármaco que produce la prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares y torsades de pointes
 

Farmacocinética: la cisaprida se administra por vía oral. Después de una dosis oral, la biodisponibilidad absoluta es del 40-50%, produciendo las concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas. Sus efectos terapéuticos se comienzan a observar a los 30-60 minutos. La cisaprida se une a las proteínas del plasma en un 98%, sobre todo a la albúmina. La cisaprida es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450, en particular por el sistema CYP3A4.

Como todos los fármacos que se metabolizan mediante este sistema enzimático, la cisaprida es susceptible de producir importantes interacciones con fármacos que son inhibidores del sistema, o que también se metabolizan por el mismo

La semi-vida de eliminación de la cisaprida, de unas 10 horas en los voluntarios sanos puede aumentar de forma sustancial en los pacientes con insuficiencia hepática o en los ancianos. En estos últimos, las concentraciones de equilibrio ("steady-state") suelen ser más elevadas. La cisaprida se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal, ya que se han reportado en estos pacientes prolongaciones del QT y arritmias cardíacas.
 

INDICACIONES

Tratamiento del ardor del estómago asociado a la enfermedad del reflujo esofágico:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: el tratamiento se debe iniciar con 10 mg cuatro veces al día, administrados 15 minutos antes de las comidas y a la hora de acostarse. En algunos pacientes, pueden ser necesarios 20 mg 4 veces al día. Las dosis de 20 mg dos veces al día han mostrado ser eficaces en pacientes con ardor de estómago moderado y con historia de esofagitis erosiva
• Ancianos: se utilizan las dosis de los adultos, aunque se debe tener en cuenta que esta población es más sensible a los efectos de otras medicaciones y condiciones que pueden aumentar el riesgo de efectos cardíacos
• Niños: se recomiendan dosis de 0.1—0.2 mg/kg/dosis 3 o 4 veces al día. No se deben exceder los 10 mg/dosis ni los 40 mg/día
• Neonatos: iniciar el tratamiento con 0.1 mg/kg/dosis cada 8 horas. Si fuera necesario, estas dosis se pueden aumentar a 0.2 mg/kg cada 6 u 8 horas. No se deben sobrepasar los 0.2 mg/kg/dosis
• Prematuros: no se han establecido la seguridad y eficacia de la cisaprida en niños prematuros
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Mantenimiento de la esofagitis erosiva cicatrizada:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 10 mg por vía oral dos veces al día o una dosis única de 20 mg a la hora de acostarse. En esta indicación, la cisaprida en dosis de 10 mg 3 veces al día en combinación con la ranitidina ha demostrado ser muy eficaz en tratamientos de hasta 12 meses
• Ancianos: se utilizan las dosis de los adultos, tomando las debidas precauciones debido a la mayor susceptibilidad de esta población a otras medicaciones y condiciones

Tratamiento de la gastroparesia diabética

Administración oral

• Adultos: Se ha evaluado la eficacia de la cisaprida en tratamientos cortos (6-8 semanas) y largos (hasta 2 años) administrada en dosis de 10-20 mg 15 minutos antes de las comidas y a la hora de acostarse en sujetos con gastroparesia diabética. En la mayor parte de los casos, la cisaprida fue eficaz en el control de los síntomas asociados a la gastroparesia. No obstante, también hay estudios que señalan que la cisaprida reduce el tiempo de vaciado gástrico pero sin mejorar los síntomas asociados
• Ancianos: utilizar las dosis de los adultos, tomando las debidas precauciones debido a la mayor susceptibilidad de esta población a otras medicaciones y condiciones

Dosis máximas

• Adultos: 80 mg/día PO.
• Ancianos: 80 mg/día PO
• Adolescentes: 80 mg/día PO.
• Niños: 0.6—0.8 mg/kg/día son pasar de 10 mg por dosis y de 40 mg/día
• Recién nacidos: 0.6 mg/kg/día sin pasar de 0.2 mg/kg/dosis
• Neonatos: 0.6 mg/kg/día sin exceder 0.2 mg/kg/dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis iniciales de cisaprida se deben reducir en un 50%

Pacientes con insuficiencia renal: las dosis de cisaprida se deben reajustar de acuerdo con el aclaramiento de creatinina:

• CrCl > 30 ml/min: no son necesarios ajustes
• CrCl 10—30 ml/min: reducir la dosis recomendada en un
• CrCl < 10 ml/min: la cisaprida está contraindicada en los pacientes con fallo renal avanzado
   

  CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

  La cisaprida está contraindicada en todos aquellos pacientes que muestren en el electrocardiograma previo una prolongación del intervalo QT (> 450 mseg) o en los pacientes que tengan historia de prolongación del QT. Se han comunicado desde 1993 unas 70 muertes por arritmias producidas por la cisaprida, aunque muchas de estas muertes ocurrieron en pacientes tratados concomitantemente con otros fármacos o que previamente habían padecido arritmias. Por ello, la cisaprida está contraindicada en pacientes que tengan historia de prolongación del QT, o familiares con síndrome del QT prolongado de tipo congénito o que hayan padecido cualquier tipo de arritmias, enfermedades isquémicas, insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción ventricular, insuficiencia respiratoria o enfermedades de las válvulas cardíacas.

  La cisaprida está contraindicada en pacientes que tengan desequilibrios electrolíticos (hipocalcemia, hipokaliemia, hipomagnesemia) o en aquellos sujetos que presenten condiciones que los predispongan a un desequilibrio de los electrolitos tales como anorexia, deshidratación, diarrea intensa, hipovolemia, malnutrición, insuficiencia renal, vómitos fuertes, cetoacidosis diabética o tratamiento con diuréticos no ahorradores de potasio. También está contraindicada en los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT o con fármacos que inhiben el sistema enzimático CYP3A4.

  La seguridad de la cisaprida no ha sido establecida con toda certeza en los niños y neonatos, aunque ha sido empleada en niños con enfermedad por reflujo esofágico o con estasis gástrica significativa. Los neonatos y los niños prematuras tienen un riesgo mayor de experimentar una prolongación del intervalo QT con la cisaprida. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones si se utiliza la cisaprida en niños prematuros. Además, no se debe administrar en condiciones que predispongan a arritmias, tales como la apnea, o algunas medicaciones.
   

La cisaprida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los animales de experimentación, dosis entre 14 y 100 veces las dosis máximas recomendadas en el hombre, estuvieron asociadas a embrio- y fetotoxicidad. Además, el peso fetal al nacer fue menor, así como la supervivencia de los fetos. También se observaron efectos negativos sobre la fertilidad. No se han llevado a cabo estudios adecuados en mujeres embarazadas y, en consecuencia, no se recomienda el uso de la cisaprida durante el embarazo, salvo que los beneficios para la madre superen claramente los posibles riesgos para el feto.

La cisaprida se excreta en la leche humana en concentraciones que suponen el 5% de las concentraciones en el plasma de la madre. Por lo tanto, un lactante puede ingerir aproximadamente 1 µg/kg/día, dosis que, aunque pequeña, puede implicar un riesgo si el lactante o la madre se encuentra bajo una medicación que inhiba la eliminación de la cisaprida. La Academia Americana de Pediatría considera aceptable el uso de la cisaprida durante la lactancia pero se recomienda tomar precauciones si esta se utiliza

 

El uso de la cisaprida en los pacientes en los que la motilidad gastrointestinal se encuentre aumentada puede ser peligroso. Estos pacientes incluyen los pacientes con sangrado intestinal, obstrucción o perforación gastrointestinal.

En los pacientes con enfermedades hepáticas, las dosis de cisaprida se deben ajustar debido a la reducción del metabolismo y aclaramiento del fármaco. La cisaprida se debe utilizar con suma precaución en pacientes con encefalopatía hepática ya que estos pacientes están más predispuestos al desarrollo de disfunción renal y desequilibrios electrolíticos.

INTERACCIONES

La cisaprida experimenta interacciones con otros fármacos que son de tipo farmacodinámico y farmacocinético. Algunas de ellas pueden ser muy significativas desde el punto de vista clínico.

La cisaprida es metabolizada por el sistema enzimático CYP3A4 del citocromo P450 y, por lo tanto, todos los inhibidores de este sistema reducirán el metabolismo y aclaramiento de la cisaprida, aumentando los niveles plasmáticos de esta y, en consecuencia, la posibilidad de que aparezcan aumentos del intervalo QT, arritmias ventriculares o torsades de pointes. Algunas de las medicaciones que producen esta inhibición son: inhibidores de la proteasa anti-retrovírica como amprenavir, indinavir, ritonavir; antifúngicos imidazólicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol, y miconazol, cilostazol; cimetidina; claritromicina, eritromicina, troleandomicina; dalfopristina; quinupristina; delavirdina; efavirenz; mibefradil y nefazodona. Otros fármacos que también tienen un potencial para inhibir el metabolismo de la cisaprida son el dronabinol, mifepristona; norfloxacina, quinina, los inhibidores selectivos de los receptores serotoninérgicos (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, etc.) y el zafirlukast. Esta lista no es exhaustiva, existiendo otros muchos inhibidores del CYP3A4.

Por otra parte, la administración de la cisaprida está contraindicada en aquellos pacientes que se encuentren medicados con fármacos capaces por sí mismos de aumentar el intervalo QT o de producir arritmias. Entre estos fármacos se encuentran los antiarrítmicos de clase IA (como la quinidina o la procainamida) y de la clase III (como la amiodarona, la dofetilida, ibutilida o sotalol), los antidepresivos tricíclicos (amoxapina, maprotilina), algunas medicaciones antipsicóticas (fenotiazinas, pimozida, haloperidol, risperidona y sertindol), algunas quinolonas antibacterianas (norfloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, etc), el astemizol, la terfenadina, el trióxido de arsénico, el bepridil, el diltiazem y el verapamil. Otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT son el bromperidol, la claritromicina y otros macrólidos, el dolasetron; la encainida, flecainida; tocainida y probucol.

La cisaprida se debe administrar con precaución en los pacientes medicados con diuréticos no ahorradores de potasio (como la acetazolamida, los diuréticos de asa o las tiazidas) ya que estos fármacos pueden producir desequilibrios electrolíticos que pueden hacer al paciente más susceptible a los efectos de la cisaprida sobre la conducción. Se recomienda la monitorización de los electrolitos (calcio, magnesio y potasio) en todos aquellos pacientes bajo diuréticos que vayan a recibir un tratamiento con cisaprida.

Igualmente, otros fármacos que pueden producir un desequilibrio electrolítico son la amfotericina B o el cisplatino.

El octeotride y la cisaprida muestran acciones opuestas sobre la motilidad intestinal y, en consecuencia, no se deben administrar simultáneamente. Igualmente, es ilógica la administración de fármacos que reducen el peristaltismo intestinal con la cisaprida. Algunos fármacos que reducen la motilidad intestinal son los antimuscarínicos como la atropina, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, glicopirrolato, propantelina, escopolamina y trihexifenidilo), algunos bloqueantes H1 (clemastina, difenhidramina, trimeprazina) y los antidiarreicos difenoxilato y loperamida.

Dado que la cisaprida acelera el vaciado gástrico y el tránsito intestinal los niveles de glucosa pueden verse afectados en los pacientes diabéticos. Aunque no se han estudiado específicamente, la troglitazona y la pioglitazona son inhibidores del sistema CYP3A4 y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la cisaprida.

Igualmente debido a su efecto sobre el vaciado gástrico, la cisaprida puede afectar la absorción de algunos fármacos aumentando su absorción en el intestino delgado. Algunos fármacos que experimentan esta interacción son el paracetamol, la aspirina, el diazepam, la levodopa, el litio y la tetraciclina.

La metoclopramida, un fármaco procinético parecido a la cisaprida aumenta la absorción de la ciclosporina o del sirolimus. Los mismos efectos son muy probables con la cisaprida, por lo que se recomienda la monitorización de los niveles séricos de estos inmunosupresores si se administran concomitantemente con cisaprida para prevenir sus efectos nefrotóxicos.

Se ha señalado que la administración de cisaprida a pacientes anticoagulados con warfarina (y otros anticoagulantes) puede ocasionar un aumento del tiempo de protrombina y un aumento del INR. Se recomienda la monitorización del INR cuando se administra la cisaprida a pacientes anticoagulados.

La cisaprida puede experimentar interacciones significativas con algunos tipos de alimentos. Se recomienda su administración con el estómago vacío, 30 a 60 minutos antes de las comidas

El zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la cisaprida al inhibir el sistema CYP3A4 en los enterocitos. Cuando la cisaprida se administrada con zumo de pomelo, sus concentraciones séricas aumentan un 50%, con el correspondiente aumento de las reacciones adversas, incluyendo las cardíacas, sobre todo en individuos predispuestos. Por lo tanto, de debe evitar el uso de este zumo de fruta durante todo el tratamiento con cisaprida

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la cisaprida con cefaleas (19.2%), náuseas/vómitos (7.6%), dolor abdominal (10.2%), rinitis (7.3%), diarrea (14.2%) y constipación (6.7%) . Estas reacciones adversas son más frecuentes cuando las dosis de cisaprida son de 20 mg/toma.

Otros efectos adversos atribuidos a la cisaprida son flatulencia, dispepsia, sinusitis, tos, infecciones por virus, infecciones del tracto respiratorio superior, frecuencia urinaria, insomnio, ansiedad, nerviosismo, rash, prurito, artralgia, alteraciones de la visión, vaginitis, mareos, faringitis, deshidratación y mialgia.

Se han comunicado casos graves de taquicardia y arritmias cardíacas en algunos pacientes tratados con cisaprida. Se han documentado casos de prolongación del intervalo QT que han resultado en taquicardia o arritmias ventriculares, fibrilación ventricular o torsades de pointes. En la mayor parte de estos pacientes, estos efectos sobre la conducción desaparecen el discontinuar la medicación. En algunos países, debido a estos efectos cardíacos, el uso de la cisaprida ha sido limitado a los medios hospitalarios y a algunas indicaciones muy precisas

Otros efectos adversos cuya relación causal con la cisaprida es dudosa son algunos raros casos de convulsiones y efectos extrapiramidales, elevación de las enzimas hepáticas, hepatitis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y granulocitosis

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