Citalopram

Información Farmacológica:
Estudios bioquímicos y sobre el comportamiento, han demostrado que el Citalopram es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT). La tolerancia a la inhibición de la captación de 5-HT, no
es inducida por el tratamiento a largo plazo con Citalopram.

Citalopram es el más selectivo Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (IRSS) descripto hasta el presente, con nulo o mínimo efecto sobre la captación de Noradrenalina (NA), dopamina (DA), y ácido gamma aminobutírico (GABA).

En contraste a muchos antidepresivos tricíclicos y algunos de los nuevos ISRS, el Citalopram no posee o tiene muy baja afinidad por una serie de receptores, como ser 5-HT_1A, 5-HT₂, receptores dopaminérgicos D₁ y D₂ y los receptores alfa 1, alfa 2, beta adrenoreceptores, colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H1, benzodiacepínicos y opioides. Una serie de ensayos in vitro en órganos aislados, así como estudios funcionales in vivo, han confirmado la ausencia de afinidad a estos receptores. Esta ausencia de efectos sobre receptores podría explicar la cualidad por la que Citalopram produce menos efectos adversos que otros fármacos tradicionales, como ser boca seca, disturbios intestinales y vesicales, visión borrosa, sedación, cardiotoxicidad e hipotensión ortostática. Si bien el Citalopram no se liga a receptores opioides, puede potenciar el efecto anti-nociceptivo de los analgésicos opioides usados comúnmente. 
Hubo potenciación de la hiperactividad inducida por D-anfetamina siguiendo a la administración de Citalopram.
La disminución del sueño REM (que suele estar aumentado en pacientes Depresivos Mayores) es considerada un predictor de actividad antidepresiva. Al igual que los antidepresivos tricíclicos, otros IRSS e IMAO, el Citalopram disminuye el sueño REM e incrementa el sueño profundo de ondas lentas (Sueño Delta). Los principales metabolitos del Citalopram son todos ISRS, sin embargo sus índices de potencia y selectividad son menores que los del Citalopram. Además, los índices de selectividad de los metabolitos son superiores a los de muchos de los nuevos ISRS. Los metabolitos no contribuyen al resultado del efecto antidepresivo.
En humanos, el Citalopram no deteriora la performance cognitiva (función intelectual) y psicomotora, y tiene nula o mínima propiedad sedativa, ya sea sólo o en combinación con alcohol.
El Citalopram no redujo el flujo de saliva en un estudio con dosis únicas en voluntarios humanos y en ninguno de los estudios en voluntarios sanos el Citalopram tuvo influencia significativa sobre parámetros cardiovasculares. El Citalopram no posee efectos sobre los niveles séricos de prolactina y hormona de crecimiento.

Posología:

Se lo administra como única dosis diaria, por la mañana o tarde, independiente de la ingesta.
Pacientes adultos: trastorno depresivo mayor: dosis única diaria: 20mg de citalopram, generalmente con un incremento de dosis a 40mg/ día. Dosis máxima: 60mg diarios, dependiendo de la respuesta individual del paciente y de la severidad de la depresión. Trastorno de pánico: dosis única diaria: 10mg durante la primera semana de tratamiento, antes que la dosis se incremente a 20mg diarios. Dosis máxima: 60mg diarios, dependiendo de la respuesta individual del paciente.
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC): dosis inicial: 20mg diarios. La dosis puede aumentarse a intervalos de 20mg a 60mg diarios, si así fuese necesario, según criterio clínico.
Pacientes ancianos (mayores a 65 años de edad): la dosis inicial recomendada es de 20mg/día. La dosis puede incrementarse hasta un máximo de 40mg diarios.
Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
Pacientes con insuficiencia hepática: la dosis inicial es de 20mg/día. Estos pacientes no deberían recibir dosis mayores a 30mg/día. Duración del tratamiento: el efecto antidepresivo usualmente se manifiesta después de 2 a 4 semanas de tratamiento. Debe continuarse durante un período de tiempo apropiado, usualmente de hasta 6 meses después de la recuperación. El máximo de efectividad del citalopram, en el tratamiento del trastorno de pánico, se alcanza después de aproximadamente 3 meses de tratamiento. La discontinuación de la terapia con citalopram debe realizarse gradualmente a lo largo de 2 semanas.

Farmacocinética:

Absorción
La absorción es casi completa e independiente de la ingesta de comida (T_max promedio/media 3.8 horas). La biodisponibilidad oral es aproximadamente del 80%.

Distribución
El volumen aparente de distribución es de casi 12,3 litros/kg. La combinación a proteínas plasmáticas está por debajo del 80% para el Citalopram y sus principales metabolitos.

Biotransformación
Citalopram es metabolizado a los metabolitos activos demetilcitalopram, didemetilcitalopram, óxido-N-citalopram y un derivado del ácido propiónico deaminado inactivo. Todos los metabolitos activos son también ISRS, aunque más débiles que la droga madre. El Citalopram inmodificado es el compuesto predominante en plasma.

Eliminación
La vida media de eliminación (T_1/2 b) es aproximadamente de un día y medio y el clearance plasmático del Citalopram sistémico (C_ls) es aproximadamente 0,33 litros/minuto, y el clearance plasmático oral (C_oral) es aproximadamente 0,41 litros/minuto.
El Citalopram es excretado fundamentalmente por vía hepática (85%) y lo restante (15%) por los riñones. Aproximadamente un 12% de la dosis diaria es excretado en la orina como Citalopram inmodificado. El clearance hepático (residual) es aproximadamente de 0,35 litros/minuto y el clearance renal de aproximadamente 0,068 litros/minuto.
La cinética es lineal. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio son alcanzados en 1 - 2 semanas. Concentraciones promedio de 250 nmol/litro (100 - 500 nmol/litro), son alcanzados a una dosis diaria de 40 mg. No hay una clara relación entre los niveles plasmáticos de Citalopram y la respuesta terapéutica o efectos adversos.

Pacientes añosos ( ³ 65 años)
En pacientes añosos se ha demostrado una mayor vida media y valores de clearance disminuidos debido a una velocidad reducida de metabolismo.

Función hepática reducida
El Citalopram es eliminado más lentamente en pacientes con función hepática reducida. La vida media del Citalopram es aproximadamente el doble y las concentraciones de Citalopram en estado de equilibrio a una dosis dada serán aproximadamente el doble respecto a pacientes con función hepática normal.

Función renal reducida
El Citalopram es eliminado más lentamente en pacientes con leve a moderada reducción de la función renal, sin impacto mayor alguno sobre la farmacocinética del Citalopram. Actualmente ninguna información está disponible para el tratamiento de pacientes con función renal severamente reducida (clearance de creatinina < 20 ml/min).

Datos de seguridad preclínicos
El Citalopram posee baja toxicidad aguda. En estudios de toxicidad crónica no hubo hallazgos de importancia para el uso terapéutico de Citalopram. Citalopram no posee potencial mutagénico o carcinogénico

Indicaciones: 

Tratamiento de la Depresión en su fase inicial y como terapia de mantenimiento contra potencial ocurrencia de recidivas. Tratamiento y prevención del Trastorno de Pánico con o Sin agorafobia.

Contraindicaciones: 

Hipersensibilidad al Citalopram. Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Insuficiencia renal severa (clearance de creatinina inferior a 20 ml/min), ante la ausencia de datos. No utilizar Citalopram en forma simultánea con agonistas de la 5-HT (ej.: Sumatriptán).
La relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente evaluada cuando alguna de las siguientes situaciones existan:
- Insuficiencia hepática y/o renal.
- Epilepsia o antecedentes de convulsiones.
- Pacientes debilitados.
- Pacientes con enfermedad bipolar.

Advertencias:

Al igual que otros inhibidores de la recaptación de serotonina, el Citalopram no deberá administrarse a pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa, o por 14 días después de discontinuados los mismos. De la misma manera, el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa puede ser introducido luego de 14 días de discontinuado el Citalopram.
Raramente, la ocurrencia de un "síndrome serotoninérgico" ha sido reportada en pacientes recibiendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Una combinación de síntomas, que posiblemente incluyen agitación, confusión, temblor, mioclonías e hipertermia, pueden indicar el desarrollo de ésta condición.

Vigilancia y conducta:

Existe una influencia mínima del Citalopram sobre las funciones cognitivas y la capacidad de reacción. No obstante, en los pacientes a quienes se prescribe medicación psicotrópica puede esperarse que tengan algún deterioro en la capacidad de concentración y atención general, ya sea debido a la enfermedad misma, a la medicación o a ambas, y deberían ser advertidos sobre su capacidad para manejar vehículos u operar maquinarias.
Al igual que otros tratamientos antidepresivos, en el paciente con depresión persiste la posibilidad de suicidio hasta que una remisión significativa se alcance, debido a que la liberación de la inhibición puede preceder a la acción antidepresiva. Hasta que una remisión significativa del cuadro clínico se obtenga, se aconseja la prescripción de la menor dosis eficaz posible y la necesaria para cortos períodos de tiempo que ameriten breves intervalos entre cada consulta (p.ej.: una semana).
Insomnio o nerviosismo al inicio del tratamiento, pueden justificar una disminución de la posología o un tratamiento transitorio sintomático.
Ciertos pacientes que sufren Trastorno de Pánico, pueden presentar una recrudescencia de los episodios al inicio del tratamiento.
En caso de insuficiencia hepática, el metabolismo puede estar enlentecido, por lo que se deberá reducir la dosis a la mitad.
En los pacientes que tengan antecedentes de epilepsia es prudente reforzar la vigilancia clínica (ver Interacciones). La aparición de crisis convulsivas impone la interrupción del tratamiento.
Hiponatremia, probablemente debida a inapropiada secreción de hormona antidiurética, ha sido reportada como una rara reacción adversa con el uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Los pacientes ancianos constituyen especialmente un grupo de riesgo para esto último.
Luego de una administración prolongada, la cesación abrupta de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, pueden producir síntomas por retiro, como ser mareos, parestesias, temblor, ansiedad, náusea y palpitación en algunos pacientes. Por ello, se recomienda que la discontinuación del tratamiento sea llevada a cabo mediante una disminución gradual de la dosis durante una a dos semanas, a fin de evitar la ocurrencia de síntomas por retiro. Estos síntomas no son indicativos de adicción.
Como se ha descripto para otras drogas psicotrópicas, el Citalopram puede modificar las respuestas a la insulina y a la glucosa, requiriendo eventual ajuste de dosis de la terapéutica antidiabética en pacientes diabéticos; además, la enfermedad depresiva propiamente dicha puede afectar el balance de glucosa de los pacientes.

Uso durante el embarazo y lactancia

La seguridad de Citalopram no se estableció todavía en el embarazo humano y en la lactancia. Por ello se recomienda que la mujer embarazada o lactante no sea tratada con Citalopram, a menos que el beneficio clínico potencial supere el riego teórico.
Experiencias realizadas con animales no han demostrado evidencia de ningún potencial teratogénico y Citalopram no afecta la reproducción o las condiciones perinatales. Citalopram se encuentra en la leche materna en muy bajas concentraciones.

Interacciones medicamentosas

La administración simultánea de Citalopram con inhibidores de la monoaminooxidasa puede causar crisis hipertensiva (síndrome serotoninérgico). (Ver Contraindicaciones y Advertencias).
Se sospecha que los efectos serotoninérgicos del sumatriptán son aumentados por los inhibidores de la recaptación de serotonina. Hasta que nueva evidencia esté disponible, se aconseja no utilizar Citalopram simultáneamente con sumatriptán (Ver Contraindicaciones). Se deberá observar un lapso de por lo menos una semana entre el retiro del Citalopram y la instauración de un tratamiento con sumatriptán.
Los estudios de interacción farmacocinética han mostrado promedios de concentración estable del Citalopram. Se deberá por lo tanto observar precaución respecto al límite máximo del rango de dosis de Citalopram, cuando es utilizado en forma concomitante con altas dosis de cimetadina.
Una interacción farmacocinética entre Citalopram y metoprolol fue observada, resultando en un incremento en dos veces de la concentración de metoprolol. El cambio en el metabolismo del metoprolol, sugiere una interacción entre el metoprolol y el demetilcitalopram en relación a la isoenzima CYP2D6. No hubo un incremento estadísticamente significativo en el efecto del metoprolol sobre la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca en voluntarios sanos al adicionar Citalopram.
El Citalopram no potencia los efectos del alcohol. La absorción simultánea de Citalopram y fenotiazinas, puede provocar un nivel plasmático ligeramente más elevado del Citalopram. Si bien no se han observado interacciones con otras preparaciones psicotrópicas, se deberá observar prudencia en la combinación con otros antidepresivos, en razón de ausencia de una experiencia sistemática. El Citalopram provoca un aumento del 50% de las concentraciones sanguíneas de desimipramina (metabolito principal de la imipramina).
El uso concurrente de Citalopram con triptofano puede producir inquietud, agitación y alteraciones gastrointestinales.
En un estudio el Citalopram no afectó la farmacocinética de la warfarina. El tiempo de protrombina fue incrementando en un 5%, la significación clínica de lo cual se desconoce.
No existen suficientes datos sobre las consecuencias del uso conjunto de Citalopram con litio. Hasta tanto los mismos no estén disponibles se recomienda usar con precaución, controlando estrechamente las concentraciones de litio a fin de evitar toxicidad. El litio, que aumenta la neurotransmisión serotoninérgica, puede eventualmente provocar un síndrome serotoninérgico (atenuado) con los inhibidores de la recaptación de serotonina.
Hay poca experiencia clínica respecto al uso concomitante de Citalopram y terapia electroconvulsiva.
En un estudio de interacción farmacocinética, el Citalopram no causó ningún cambio en la farmacocinética de la digoxina.
Se deberá observar precaución en aquellos pacientes tratados con carbamazepina con signos de sobredosis. Se sugiere vigilancia clínica con control de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y posible reducción de la posología de carbamazepina durante el tratamiento con Citalopram.
Estudios in vitro indican que la CYP3A4 y la 2C19 son las enzimas principales involucradas en el metabolismo del Citalopram. Como no hay estudios farmacocinéticos clínicos disponibles, debería considerarse la posibilidad que el clearance de Citalopram sea disminuido cuando es administrado con un potente inhibidor de la CYP3A4 (ej.: Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol o Eritromicina), o un potente inhibidor de la CYP2C19 (ej.: Omeprazol).

Efectos adversos

Los efectos adversos observados con Citalopram son en general leves y transitorios. Son más prominentes durante la primera y segunda semana del tratamiento y usualmente se atenúan cuando el estado depresivo mejora.
Los efectos adversos observados más comúnmente con el uso de Citalopram y no presentes en una incidencia igual en pacientes tratados con placebo, fueron: náuseas, somnolencia, boca seca, sudoración incrementada y temblor.
La incidencia de cada uno de ellos en más sobre placebo es baja (menor o igual a 10%).
En ensayos clínicos comparativos con antidepresivos tricíclicos, la incidencia de eventos adversos con Citalopram fue siempre más baja en todos los casos.
Sobre un total de 2985 pacientes, los siguientes efectos adversos fueron reportados:
Frecuentes: (³ 5 - 20%). Sudoración incrementada, cefalea, temblor, vértigo, acomodación anormal, somnolencia, insomnio, agitación, nerviosismo, náuseas, boca seca, constipación, diarrea, palpitación, astenia.
Menos frecuentes: (1 - < 5%). Rash, prurito, parestesia, migraña, visión anormal, alteración del gusto, trastornos del sueño, libido disminuida, capacidad de concentración retrasada, pesadillas, amnesia, ansiedad, incremento del apetito, anorexia, apatía, impotencia, confusión, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, flatulencias, salivación incrementada, pérdida o aumento de peso, hipotensión postural, taquicardia, rinitis, trastorno de la micción, poliuria, trastornos de la eyaculación, anorgasmia en la mujer, fatiga.
Raros: (< 1%). Mialgias, trastornos extrapiramidales, convulsiones, tinnitus, euforia, libido incrementada, tos, sensación de malestar general.
Los pacientes que sufren trastornos afectivos presentan a menudo síntomas vegetativos (p. ej.: sequedad de boca) lo que disminuyen al mismo tiempo que la depresión.
Hiponatremia. (Ver Precauciones).
El Citalopram no es cardiotóxico, aunque puede acentuar un cuadro de bradicardia sinusal.

Sobredosis

Síntomas: Fatiga, debilidad y sedación, aturdimiento, temblor de manos, náuseas/vómitos (con dosis de hasta 600 mg). En casos de dosis más elevadas, se observa estupor e insuficiencia respiratoria.
Tratamiento:
Lavaje de estómago tan rápido como sea posible. Otros tratamiento sintomáticos. Intubación en caso de necesidad. Administración de oxígeno en caso de hipoxia. Diazepam en caso de convulsiones. Estricta supervisión y vigilancia médica en medio especializado.
No existe antídoto específico del Citalopram.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

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