Clonazepam

Indicaciones: 

Trastorno de Pánico: Clonazepam está indicado en el Trastorno de Pánico con o sin agorafobia.

Trastornos comiciales: Clonazepam está indicado solo o como adyuvante, en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (variante del Petit Mal), crisis convulsivas acinéticas y mioclónicas. Puede ser empleado en pacientes con crisis de ausencia (Petit Mal) refractarias a las succinimidas.
Clonazepam está indicado como fármaco de segunda elección en los espasmos infantiles (Síndrome de West).

Características Farmacológicas:
Clonazepam posee todos los efectos farmacológicos característicos de las benzodiazepinas: ansiolítico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual que sucede con las demás benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibición posináptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, además un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal, así como ondas y puntas irregulares.
Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma más constante que las focales.  

Posología:  
La dosis de clonazepam debe adaptarse en forma individual para cada paciente de acuerdo a la respuesta clínica y tolerancia. La dosis de mantenimiento será alcanzada luego de un ajuste posológico progresivo, con el objeto de prevenir los efectos adversos al iniciar el tratamiento; se alcanza habitualmente en el curso de 1 a 3 semanas. Se recomienda fraccionar la dosis diaria en dos o tres tomas durante el periodo de ajuste. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, la misma puede ingerirse en una sola toma al acostarse. Si fuesen necesarias varias tomas diarias se recomienda ingerir la dosis mayor al acostarse.
Adultos:  La dosis inicial recomendada es de 1 a 2 mg/día, la que será incrementada entre 0,5 a 1 mg cada 3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. La dosis habitual es de 2 a 4 mg/día y la máxima de 20 mg/dia.
Niños: La dosis inicial para niños de 10 a 16 años o con más de 30 kilos es similar a la de los adultos (1 a 2 mg/dia) y la dosis habitual recomendada de 1,5 a 3 mg/día.
Si el clonazepam se utiliza como terapéutica asociada a otros anticonvulsivantes habría que adaptar la dosis de cada fármaco a fin de obtener el efecto deseado.
Trastorno de Pánico, Ansiedad Generalizada y/o Agorafobia la dosis debe ajustarse a cada caso particular, recomendándose iniciar con 0,5-1 mg/día en 1 o 2 tomas diarias, hasta alcanzar la dosis efectiva tolerable. La experiencia clínica demuestra un rango posológico de 1a 5 mg diarios.

Farmacocinética:  
Absorción: Después de la administración oral de clonazepam, su principio activo (clonazepam) se absorbe en forma rápida y total. Las concentraciones plasmáticas máximas se registran en la mayoría de los casos al cabo de 1-4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad por vía oral es del 90%. Tras la administración diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio después de la administración de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis única diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas tras la administración de una sola dosis.
El efecto óptimo se obtiene con concentraciones plasmáticas de clonazepam de 20-70 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente).

Distribución: El volumen medio de distribución de clonazepam se calcula en unos 3  l/Kg. Su grado de fijación a proteínas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna.

Metabolismo: La transformación metabólica de clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7-nito, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporción.
En un plazo de 4-10 días, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado.

Eliminación: La vida media de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas).

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
No se efectuaron estudios controlados para evaluar la influencia del sexo y la edad sobre la farmacocinética del clonazepam, como tampoco se estudiaron los efectos de las enfermedades renales o hepáticas sobre la misma. Debido a que el clonazepam se metaboliza en el hígado, es posible que las enfermedades hepáticas perjudiquen su eliminación. Por lo tanto, se deberán tomar precauciones antes de administrar clonazepam a estos grupos de pacientes.

Contraindicaciones:
Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con evidencia clínica o bioquímica de enfermedad hepática significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en pacientes con glaucoma de ángulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero está contraindicado en el glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Precauciones:
 Generales: Empeoramiento de las convulsiones: Si se utiliza en pacientes en los cuales coexisten distintos tipos de trastornos convulsivos, el clonazepam puede aumentar la incidencia o precipitar el umbral de la crisis tonicoclónicas generalizadas (grand mal). En este caso, puede ser necesario agregar anticonvulsivantes apropiados o modificar el régimen posológico. El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede generar estados de ausencia.
Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Es aconsejable realizar recuentos sanguíneos periódicos y pruebas de la función hepática durante la terapia prolongada con clonazepam.
Riesgos de la suspensión abrupta: La suspensión abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epiléptico. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosificación de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensión gradual, es posible que sea necesario recurrir a una terapia simultánea de sustitución con otro anticonvulsivante.
Precauciones en pacientes con insuficiencia renal: Los metabolitos del clonazepam se excretan por vía renal; para evitar una acumulación excesiva, se deberán tomar precauciones al administrar el fármaco a personas con deterioro de la función renal.
Hipersecreción salival: el clonazepam puede producir sialorrea. Se deberá tener en cuenta este hecho antes de administrar el fármaco a pacientes con dificultades para controlar las secreciones. A causa de ello, y de la posibilidad de causar depresión respiratoria, el clonazepam debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.

Advertencias:  
Interferencias con la función cognitiva y motora: Debido a que clonazepam ejerce efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con este fármaco deberán ser advertidos de la necesidad de evitar tareas riesgosas que exijan un cierto grado de alerta mental, como operar maquinarias o conducir vehículos. También se les debe recomendar que, durante la terapia con clonazepam, deben evitar el consumo de bebidas alcohólicas o el uso concomitante con otros depresores del SNC.
Riesgos durante el embarazo: Datos provenientes de distintas fuentes señalan ciertos riesgos relacionados con el uso de clonazepam durante el embarazo.
Aspectos y consideraciones generales sobre los anticonvulsivantes: Informes recientes sugieren una asociación entre el empleo de agentes anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una elevada incidencia de defectos al nacer, en los niños de estas pacientes. Los datos son más abundantes con relación con el uso de la difenilhidantoína y el fenobarbital, si bien éstos también son anticonvulsivantes prescriptos con mayor frecuencia; existen informes menos sistemáticos o anecdóticos que sugieren una posible asociación similar con el uso de todos los agentes anticonvulsivantes conocidos.
No se puede considerar que los informes que sugieren una mayor incidencia de defectos al nacer en los niños de mujeres tratadas con antiepilépticos sean lo suficientemente adecuados como para establecer una relación causal definitiva. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad en seres humanos; también existe la posibilidad de que otros factores (por ej., factores genéticos o la misma condición epiléptica) puedan llegar a ser más importantes que la terapia farmacológica en la generación de defectos al nacer. La mayoría de las madres que reciben terapéuticas anticonvulsivantes dan a luz bebés normales. Es importante destacar que no se debe suspender la terapia con anticonvulsivantes en aquellos pacientes que los reciben para prevenir convulsiones, ya que existen fuertes posibilidades de que desarrollen status epiléptico precipitado con hipoxia concurrente, y que ponga en peligro su vida. En los casos individuales en los cuales la gravedad y la frecuencia de los trastornos convulsivos son de tal magnitud que la suspensión del fármaco no expone al paciente a un peligro inminente, se podrá considerar la suspensión del fármaco antes y durante el embarazo; no obstante, no se puede afirmar con total seguridad que las convulsiones, aún las más leves, no conlleven un riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
Aspectos generales de las benzodiazepinas: En diversos estudios se ha sugerido un mayor riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de benzodiazepinas.
También pueden existir riesgos no teratogénicos vinculados con el empleo de las benzodiazepinas durante el embarazo. Se han comunicado casos de hipotonía, dificultades respiratorias y de alimentación, e hipotermia en los neonatos cuyas madres han recibido benzodiazepinas durante los últimos meses del embarazo. Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante el embarazo ya avanzado, pueden estar expuestas a algún riesgo de desarrollar síntomas de abstinencia durante el período posnatal.
Recomendaciones sobre el uso de clonazepam en mujeres en edad fértil: En general sólo se recomienda el uso de clonazepam en mujeres que pueden llegar a quedar embarazadas, y más específicamente, durante el embarazo, si la situación clínica justifica el riesgo para el feto.
Al tratar o brindar consejo a estas pacientes, se deberán tener en cuenta las consideraciones específicas expuestas anteriormente acerca del uso de anticonvulsivantes para la epilepsia en mujeres potencialmente fértiles.
Como resultado de la experiencia con otros miembros de la misma categoría farmacológica, se considera que clonazepam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalías congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre del embarazo. Debido a que rara vez es necesario recurrir al uso de estos fármacos en forma urgente para el tratamiento de los desórdenes de pánico, la mayoría de las veces se deberá evitar su administración durante el primer trimestre del embarazo.
El médico evaluará la relación riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario.
Se deberá tener en cuenta la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada en el momento de iniciar la terapia. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra recibiéndolo, se deberá advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Dependencia física o psicológica: Se presentaron síntomas de abstinencia similares en carácter a los observados con los barbitúricos y el alcohol (por ej., convulsiones, psicosis, alucinaciones, alteraciones en la conducta, temblor, espasmos musculares y abdominales) luego de la interrupción abrupta del clonazepam. Los síntomas de abstinencia más severos usualmente han estado limitados a los pacientes que recibieron dosis excesivas durante un período de tiempo prolongado. Por lo general, se comunicaron síntomas de abstinencia más leves (por ej., disforia e insomnio) después de la interrupción brusca de las benzodiazepinas administradas a niveles terapéuticos durante varios meses. En consecuencia, después de una terapia prolongada, por lo general resulta prudente evitar la suspensión abrupta e instaurar un esquema de disminución gradual de la posología. Los individuos propensos a la adicción (como los adictos y los alcohólicos) deberán mantenerse bajo estricta vigilancia cuado reciban clonazepam u otros agentes psicotrópicos, debido a la predisposición de dichos pacientes al acostumbramiento y la dependencia.

Interacciones Medicamentosas:
Clonazepam puede administrarse simultáneamente con otros - uno o más - fármacos antiepilépticos, pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej., sedación, apatía).
Si se decide asociar varios antiepilépticos, será preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado.
La administración simultánea de inductores enzimáticos, tales como barbitúricos, hidantoínas o carbamazapina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijación a las proteínas plasmáticas. Por el contrario, clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de us propio metabolismo.
Con la administración simultánea de clonazepam y fenitoína o primidona se ha descripto, en ocasiones, un aumento de la concentración sérica de estos dos últimos fármacos.
La combinación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estado epiléptico de "petit mal".
La administración simultánea de clonazepam y otros fármacos de acción central (p.ej.: antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, antipsicóticos, analgésicos, miorrelajantes), pueden dar lugar a una mutua potenciación de sus efecto. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol.
Si se decide asociar varios medicamento de acción central, será preciso ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir un resultado óptimo.
Los pacientes epilépticos tratados con clonazepam deben abstenerse totalmente del consumo del alcohol, puesto que su ingestión podría alterar los efectos farmacológicos, disminuir la eficiencia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos.
Se deberá proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente fungicidas orales, en forma simultánea con clonazepam.

Reacciones Adversas:
Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con la depresión del SNC. La experiencia en el tratamiento de las convulsiones ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes presentan somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo; se observan problemas de conducta en alrededor del 25% de los pacientes.
Otros trastornos, enumerados por sistema, son:
Neurológicos: Mareos, movimientos oculógiros anormales, afonía, movimientos coreiformes, diplopía, disartria, disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija", cefalea, hemiparesia, hipotonía, nistagmo, depresión respiratoria, disartria, temblor, vértigo.
Psiquiátricos: obnulación, disminución de la capacidad de concentración, depresión, amnesia anterógrada, alucinaciones, histeria, confusión, aumento o disminución de la libido, insomnio, psicosis, intento de suicidio (existen más probabilidades de que se produzcan efectos sobre la conducta en pacientes con antecedentes de desórdenes psiquiátricos). Se observaron las siguientes reacciones paradojales: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas y sueños vívidos.
Respiratorios: Congestión torácica, rinorrea, disnea, hipersecreción en las vías respiratorias superiores.
Cardiovasculares: Palpitaciones.
Dermatológicos: Urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, hirsutismo, erupciones cutáneas, edemas de tobillo y facial.
Gastrointestinales: Anorexia, lengua saburral, constipación, diarrea, boca seca, encopresis, gastritis, aumento del apetito, náuseas, llagas en encías.
Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retención urinaria.
Musculoesqueléticos: Hipotonía o debilidad muscular, dolores musculares.
Misceláneos: Deshidratación, deterioro general, fiebre, linfadenopatía, pérdida o aumento de peso.
Hematopoyéticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia.
Hepáticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas séricas y de la fosfata alcalina.

Sobredosificación:
Síntomas: Los síntomas de sobredosis o intoxicación van desde cansancio y cefaleas leves hasta ataxia, somnolencia y estupor, y finalmente comal, con depresión respiratoria y colapso circulatorio.
Tratamiento: En los casos de intoxicación debe considerarse la hipótesis de que en ella se pueden estar involucrados múltiples agentes. Además del control de la respiración, la frecuencia del puelso y la presión arterial, está indicado el lavado gástrico, la hidratación con medidas generales de apoyo y la provisión de equipos de emergencia para tratar posibles obstrucciones de las vías aéreas. La hipotensión puede tratarse con agentes simpaticomiméticos.
Advertencia: Flumazenil es un antagonista específico de los receptores de las benzodiazepinas. Se considera una medida adyuvante para el manejo de una sobredosis con benzodiazepinas. Pese a ello, el antagonista benzodiazepínico flumazenil no está indicado en pacientes con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiazepínico en tales casos puede provocar convulsiones, particularmente en largos tratamientos y en sobredosis con antidepresivos.

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