Diazepam

Indicaciones:

El diazepam se indica ante las siguientes situaciones: 

- Sedación consciente: Intervenciones diagnósticas y terapéuticas.
- Premedicación e inducción de la anestesia: para aliviar la tensión y la ansiedad antes de la cirugía.

- Excitación: tratamiento de los estados de excitación asociados con trastornos psiquiátricos.
- Efecto anticonvulsivante: tratamiento del estado epiléptico y del tétanos.
- Ginecología y obstetricia: tratamiento de la eclampsia y para facilitar el trabajo de parto.
- Miorrelajante: como complemento para aliviar el espasmo muscular reflejo debido a trauma local y para combatir la  
   espasticidad que proviene del deterioro de las interneuronas espinales y supraespinales.

Características Farmacológicas - Propiedades

Acción Farmacológica:  El principio activo de diazepam pertenece al grupo de los tranquilizantes benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en un refuerzo de la acción del ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro.  
Farmacocinética:  
Absorción: La absorción de la inyección i.m. es completa, aunque no siempre más rápida que con la administración oral.
Distribución: Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporción a las proteínas pasmáticas (diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y se hallan igualmente en la luche materna donde alcanzan la décima parte de la concentración plasmática materna. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,8-1,0 l/kg. La vida media de distribución es de hasta 3 horas.
Metabolismo: Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam.
Eliminación: La curva de eliminación del diazepam después de la administración i.v. es bifásica: comprende una fase de distribución inicial rápida y extensa seguida de otra de eliminación terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de eliminación del metabolito activo N-desmetil-diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30 ml/minuto.
Cinética en situaciones clínicas particulares
La vida media de eliminación puede ser prolongada en los recién nacidos, en los ancianos y en los pacientes con afección hepática. En la insuficiencia renal, la vida media del diazepam no se modifica.

Distribución: El volumen medio de distribución de clonazepam se calcula en unos 3  l/Kg. Su grado de fijación a proteínas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna.

Metabolismo: La transformación metabólica de clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7-nito, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporción.
En un plazo de 4-10 días, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado.

Eliminación: La vida media de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas).

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
No se efectuaron estudios controlados para evaluar la influencia del sexo y la edad sobre la farmacocinética del clonazepam, como tampoco se estudiaron los efectos de las enfermedades renales o hepáticas sobre la misma. Debido a que el clonazepam se metaboliza en el hígado, es posible que las enfermedades hepáticas perjudiquen su eliminación. Por lo tanto, se deberán tomar precauciones antes de administrar clonazepam a estos grupos de pacientes.

Contraindicaciones:  
- Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, al diazepam y a cualquiera de sus excipientes.
- Insuficiencia respiratoria severa.
- Insuficiencia hepática grave.
- Miastenia grave.

Precauciones y Advertencias:
 Tolerancia: Después de la administración reiterada de diazepam ampollas durante un período prolongado, puede manifestarse una disminución de la respuesta a la acción de las benzodiazepinas.
Dependencia: El consumo de benzodiazepinas o sustancias de este tipo puede originar dependencia física y psíquica. Este riesgo aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción el riesgo es mayor.
Suspensión del tratamiento: Si se desarrolla dependencia física, la terminación del tratamiento se acompaña de síntomas de abstinencia, tales como cefalea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión nerviosa, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, hormigueo o entumecimiento de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, los ruidos o el contacto físico, alucinaciones y convulsiones epilépticas.
Ansiedad de "rebote": Al discontinuar la terapia puede producirse ansiedad de "rebote", un trastorno transitorio que consiste en la reaparición con mayor intensidad, de los síntomas que motivaron el tratamiento con diazepam. A este fenómeno pueden sumarse otras reacciones, tales como cambios del estado anímico, ansiedad e inquietud.
Puesto que el riesgo de síntomas de abstinencia y efectos de rebote es mayor cuanto más abruptamente se retira el medicamento, se recomienda disminuir la dosis en forma gradual.
El alcohol bencílico que contienen las ampollas de diazepam  puede producir un daño irreversible en el recién nacido, especialmente en el prematuro. Por lo tanto, en estos pacientes las ampollas deben emplearse si no se dispone de otra alternativa terapéutica.
Grupos específicos de pacientes: Las benzodiazepinas no deben emplearse en niños sin evaluar cuidadosamente la indicación. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible.
En los ancianos debe reducirse la dosis. En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica también se recomienda una dosis menor debido al  riesgo de depresión respiratoria.
Las benzodiazepinas no están indicadas en pacientes con insuficiencia hepática severa porque pueden precipitar una encefalopatía; no se recomiendan para el tratamiento primario de enfermedades psicóticas; no deben ser usadas solas para tratar depresión o ansiedad asociada con depresión por el riesgo de suicidio en tales pacientes y deben ser empleadas con extrema precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.
Embarazo: La seguridad de diazepam en el embarazo humano no ha sido aún establecida. La revisión de las reacciones adversas informadas en forma espontánea mostraron una incidencia no mayor de la que podría preverse en una población similar no tratada. Se ha sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas asociadas con el empleo de benzodiazepinas durante el primer trimestre del embarazo.
Diazepam debe ser evitado durante el embarazo, salvo que no haya otra alternativa segura.
Si el medicamento se prescribe a mujeres potencialmente fértiles deberá advertírseles contemplen la posibilidad de discontinuar el producto si intentan quedar embarazadas o sospechan se hallan en ese estado.
Si por razones apremiantes, el fármaco se prescribe durante la última fase del embarazo o durante el trabajo de parto, en altas dosis, pueden esperarse efectos en el recién nacido, tales como hipotermia, hipotonía y moderada depresión respiratoria, debido a la afección farmacológica de diazepam.
Por otra parte, los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas en forma crónica durante los últimos estadios del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y corren el riesgo de experimentar síntomas de privación en el período posnatal.
Lactancia: Diazepam pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.
Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Sedación, amnesia, dificultades para concentrarse, función muscular alterada, pueden afectar en forma adversa la habilidad para conducir u operar maquinarias.

Reacciones Adversas: Fenómenos tales como somnolencia, bloqueo de las emociones, reducción de la agudeza mental, confusión, fatiga, cefalea, vértigo, debilidad muscular, ataxia, diplopía, se presentan generalmente al comienzo de la terapia y desaparecen frecuentemente con la administración prolongada.
Otros efectos colaterales, tales como trastornos gastrointestinales, disminución de la libido, hipersalivación, dificultades en el lenguaje, hipotensión, incontinencia o reacciones cutáneas, fueron comunicados en forma ocasional.
Muy raramente se han observado transaminasas y fosfata alcalina elevadas, así como casos de ictericia.
Amnesia: Amnesia anterógrada puede manifestarse con dosis terapéuticas, incrementándose el riesgo con dosis elevadas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con conductas inadecuadas.
Depresión: La depresión preexistente puede ser enmascarada durante el empleo de diazepam.
Reacciones paradójicas: Se sabe que estas manifestaciones se presentan con la utilización de benzodiazepinas o agentes de este tipo y que son más probables en niños y en ancianos.
Dependencia: El empleo crónico (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la suspensión del tratamiento puede originar privación o fenómeno "rebote".

Interacciones Medicamentosas: No se aconseja el empleo simultáneo con alcohol debido a la potenciación del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y sedantes antihistamínicos, puede manifestarse una intensificación del efecto depresor central.
Existe una interacción potencialmente significativa entre diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (en particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados modifican la farmacocinética del diazepam y pueden conducir a una sedación incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reacción ocurre con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Existen también informes de que el diazepam influye sobre la eliminación metabólica de la fenitoína.
Por el contrario, no existe interacción con medicación antidiabética, anticoagulante o diuréticos.
Se han señalado casos de depresión respiratoria con la asociación de benzodiazepinas y clozapina.

Sobredosificación: La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta frecuentemente por depresión del sistema nervioso central con síntomas que van desde somnolencia hasta coma. En los casos leves se observa somnolencia, confusión mental y letargo. En casos más graves los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, coma (raramente) y muerte (muy raramente). No obstante, una dosis excesiva no implica amenaza de vida si no se combina con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo alcohol).
Tratamiento: En las Unidades de Terapia Intensiva debe prestarse especial atención al mantenimiento de las funciones respiratoria y cardíaca.
Flumazenil puede ser utilizado como eficaz antagonista ("cuidado" con la epilepsia).

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