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Metformina
INDICACIONES
Diabetes mellitus no insulino dependiente, utilizado principalmente en obesos:La Monoterapia con metformina puede ser efectiva en pacientes que no han respondido a sulfonilureas o que tienen solo una respuesta parcial a sulfonilureas o que han dejado de responder a sulfonilureas. En tales pacientes, si no se logra un control adecuado de la glicemia con la monoterapia de metformina, la combinación de metformina y un sulfonilurea puede tener un efecto sinérgico, ya que ambos agentes actúan para mejorar tolerancia de glucosa por diferentes mecanismos pero complementarios.
La Metformina tiene un modesto efecto favorable sobre los lípidos séricos, cuyos valores estan frecuentemente alterados en pacientes con DMNID.
Mecanismo
Metformina es un antihiperglicémico que mejora la tolerancia a glucosa, disminuyendo la glucosa plasmática basal y post-prandial.
Los mecanismos propuestos son:
estimula la glucólisis anaeorobia en los tejidos periféricos,
disminuye la producción de glucosa hepática (inhibe la gluconeogénesis hepática),
disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a insulina aumentando la unión de la insulina a sus receptores (aumenta la recaptura y utilización de glucosa periférica)
La metformina no produce hipoglicemia en pacientes no diabéticos y no ocasiona hiperinsulinemia. En pacientes diabéticos (excepto en circunstancias especiales) en raras ocasiones se asocia a hipoglicemia, por lo que una mejor denominación sería "euglicemiante" en lugar de hipoglicemiante.
Contraindicaciones
Advertencias y Precauciones
Acidosis Láctica: La acidosis láctica es rara, pero la complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento es seria; cuando ocurre, es mortal en un 50% de los casos aproximadamente.
La acidosis láctica puede ocurrir en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y siempre que haya una hipoperfusion tisular importante e hipoxemia.
La acidosis láctica se caracteriza por los elevados niveles de lactato sanguíneos (> 5 mmol / L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones de los electrólitos con claro incremento de los aniones, y un claro incremento en la relación lactato /piruvato.
Cuando metformina es la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de la droga se encuentran > 5 mcg/ml generalmente.
La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben la droga es muy baja.
El inicio de la acidosis láctica habitualmente es sutil, y acompañada solo por síntomas no específicos como mareos, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia y dolor abdominal no específico. Puede tener asociada hipotermia, hipotensión y bradiarritmia resistente con acidosis más marcada. La droga debe retirarse hasta que la situación se aclare.
Pruebas de laboratorio útiles:
Electrólitos plasmáticos, cetonas, glicemia, pH sanguíneo, niveles de lactato y de metformina.
En pacientes estabilizados con una dosis determinada de metformina, si presentan síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia, es poco probable que ellos estén relacionados con la droga y pueden deberse a acidosis láctica u otra enfermedad seria.
Los niveles plasmáticos de lactato en ayuno sobre el límite superior normal pero menos de 5 mmol/l en pacientes que toman metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como obesidad o diabetes poco controlada, actividad física enérgica o problemas técnicos en el manejo del muestreo.
Pacientes que presentan mayor riesgo de acidosis láctica:
Pacientes diabéticos con insuficiencia renal importante, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en situaciones de múltiple problemas médico /quirúrgicos y medicaciones concomitantes múltiples.
Pacientes con ICC que requiere manejo farmacológico, en particular los que tienen una ICC aguda o inestable quienes están con riesgo de hipoperfusión e hipoxemia.
El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y edad del paciente.
El riesgo de acidosis láctica puede disminuirse significativamente por control regular de la función renal en pacientes que toman metformina y con el uso de la dosis efectiva mínima de la droga.
En ancianos, el tratamiento debe estar acompañado por una monitorización de la función renal.
la metformina debe detenerse en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis.
La función hepática deteriorada puede limitar significativamente la capacidad de aclarar el lactato, por lo que la metformina debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de alguna alteración hepática.
El exceso de alcohol agudo o crónico, potencia los efectos de metformina sobre el metabolismo de lactato.
La acidosis láctica debe sospecharse en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carece de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
Existe un incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular al utilizar metformina frente al tratamiento de utilizar solo dieta o dieta más insulina para controlar la hiperglicemia.
En pacientes con su función renal normal, se debe evaluar esta función antes de iniciar la terapia y por lo menos 1 vez al año.
Debe usarse con precaución aquellos medicamentos, concomitantes a la metformina, que pueden afectar la función renal o provocar cambios hemodinámicos importantes o interferir con la disposición de metformina, como drogas catiónicas eliminadas por secreción tubular renal,.
En estados hipóxicos debe interrumpirse la droga, tales como Colapso Cardiovascular (shock) de cualquier causa, ICC aguda, infarto agudo al miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia, ya que se han asociado con acidosis láctica y pueden también causar azotemia prerenal.
Procedimientos Quirúrgicos: la Metformina debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico(excepto para procedimientos menores no asociados con la toma restringida de alimento y líquidos) y no debe ser recomenzado hasta que se reanude la ingesta oral y se evalúe la función renal como normal.
Niveles de vitamina B12 :
Se observa una disminución del nivel normal de vitamina B12 , sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes que reciben metformina. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de vitamina B12 es rara vez asociada con anemia megaloblástica y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la droga o suplemento de la vitamina B12.
Hipoglucemia: no ocurre en pacientes que reciben la metformina bajo condiciones normales, pero puede producirse cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio vigoroso no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otra droga que disminuya los niveles de glucosa como sulfonilureas o etanol.
La magnitud de la disminución en la concentración de glucosa sanguínea en ayuno es proporcional al nivel de hiperglicemia en ayuno. Con mayores niveles de glucosa plasmática, mayor es la disminución en los niveles plasmáticos.
En pacientes, particularmente aquellos que presentan niveles de lípidos séricos anormalmente elevados, la metformina, sola o en combinación con sulfonilurea, disminuye los niveles séricos de triglicéridos en ayuna, colesterol total y LDL, y no ha habido efectos adversos sobre otros niveles lipídicos.
Pacientes ancianos, debilitados o mal nutridos, y los intoxicados con alcohol o con insuficiencia suprarrenal o pituitaria son particularmente susceptibles a los efectos hipoglicémicos.
pacientes estabilizados con metformina que presentan situaciones de stress como fiebre, traumas, infecciones serias especialmente urinaria, o cirugía, pueden presentar una pérdida del control de la glicemia; en esos casos puede ser necesario suspender la droga temporalmente y administrar insulina. Se puede reinstaurar la terapia con metformina al resolverse la situación de stress.
La eficacia de los hipoglucemiantes orales disminuye en muchos pacientes después de un período de tiempo; este fenómeno puede deberse a la progresión de la enfermedad subyacente o a la disminución de la respuesta a la droga; Se le conoce como insuficiencia secundaria para distinguirla de la insuficiencia primaria en que la droga es ineficaz durante la terapia inicial. La insuficiencia secundaria ocurre con drogas hipoglicemiantes en monoterapia y puede solucionarse al combinar la terapia con otra droga.
Si hay falla nuevamente, se debe iniciar la terapia con insulina.
Se recomienda monitorizar al paciente con:
Mediciones periódicas de glicemia en ayuno y niveles de hemoglobina glicosilada.
Creatinina sérica cada 6 meses.
Durante el ajuste inicial de dosis, la glucosa en ayunas puede usarse para determinar la respuesta terapéutica.
De ahí en adelante, debe controlarse la glucosa y la hemoglobina glicosilada.
1 vez al año realizar parámetros hematológicos (p. ej., hemoglobina / hematocrito y línea celular roja) y función renal.
La anemia megaloblástica rara vez se ha visto con metformina, si se sospecha, debe excluirse una deficiencia de vitamina B12.
Embarazo
Categoría: clase B
Los niveles elevados de glucosa sanguínea en embarazo se asocia a una incidencia mayor de anormalidades congénitas, por lo que el consenso indica el uso de insulina para mantener la glicemia lo más cercano a la normalidad.
Hay evidencia del aumento de pólipos uterinos benignos en ratas.
Lactancia
En ratas se observa que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los plasmáticos.
Dosis y Administración
La dosis debe personalizarse basándose en eficacia y tolerancia. En general no se ha visto mejor respuesta clínica a dosis sobre 1,5 g /día. Con dosis sobre los 2 g /día, se incrementa notablemente la incidencia de molestias gástricas.
Dosis Máxima recomendada 2,55 g.
Metformina debe administrarse en dosis divididas, con comidas o poco después de ellas y debe comenzarse a una dosis baja, el aumento debe ser gradual para reducir los efectos gastrointestinales y para permitir que identificación de la dosis mínima requerida para el adecuado control de la glicemia en el paciente.
Para el ajuste de dosis, puede utilizarse la glicemia en ayunas. Desde entonces debe controlarse con la hemoglobina glicosilada a intervalos de aproximadamente tres meses.
La verificación de la glicemia y hemoglobina glicosilada permitirá también detectar una falla primaria, es decir, disminución inadecuada de la glicemia a la máxima dosis recomendada, y falla secundaria, es decir, pérdida de respuesta después de un periodo inicial eficaz.
Dosis de inicio habitual:
Con dosis de 850 mg, la dosis usual de mantenimiento es 850 mg 2/ veces al día con las comidas de tarde y mañana.
Cuando necesario, los pacientes pueden darse 850 mg/ 3 veces al día con comidas.
Los aumentos de dosis con comprimidos de 850 mg, deben hacerse en incrementos de una tableta cada dos semanas, dados en dosis divididas, hasta un máximo de 2,55g por día.
Cambio desde otra terapia antidiabética:
Normalmente no es necesario un periodo de transición en el cambio de hipoglicemiantes orales estandar a metformina, salvo en el paso de clorpropamida a metformina, donde se debe tener precaución en las primeras 2 semanas debido a la posible hipoglicemia.
Si los pacientes no han respondido en cuatro semanas a la dosis máxima de una monoterapia con metformina, se debe considerar la adición gradual de una sulfonilurea mientras se continua metformina a dosis máxima, aún cuando haya habido un fracaso primario o secundario a sulfonilurea.
El riesgo a hipoglicemia puede aumentarse.
Si los pacientes no han respondido satisfactoriamente en un tiempo de uno a tres meses de terapia concomitante con dosis máxima de metformina y sulfonilurea, considerar la interrumpir la terapia e iniciar la terapia de insulina.
Farmacocinética
Existe una falta de proporcionalidad con dosis crecientes, que se deben a la disminución de la absorción más que a una alteración en la eliminación.
La concentracion al estado de equilibrio se alcanza en 24-48 hrs y generalmente son < 1 mcg/ml.
La comida disminuye la absorción un 40 % del máximo y la retarda a 35 min.
El volumen de distribución 654 ± 358 L.
Se excreta sin cambiar en la orina y no experimenta metabolismo hepático ni excreción biliar.
La eliminación mayoritariamente es vía secreción tubular.
T ½ plasmático es 6.2 horas, y en la sangre es de 17.6 horas, lo que sugiere que los eritrocitos pueden ser un compartimiento de distribución.
Reacciones Adversas
Requieren atención médica:
Raras
Acidosis Láctica: náuseas, vómitos, dolor abdominal, perdida de apetito y aletargamiento.
Hipoglicemia.
Anemia megaloblástica.
Requieren atención médica si persisten o si son muy molestos:
Frecuentes
30 % de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales como: diarrea, diarrea y constipación alternadamente, náuseas, vomito, inflamación abdominal, flatulencia, y anorexia. Estos síntomas son generalmente pasajeros y pasan espontáneamente durante el tratamiento continuado.
La reducción temporal de dosis y tomar el medicamento con alimentos puede ser útil. Un 4% interrumpe el tratamiento debido a estos síntomas. Debido a que una diarrea importante y/o vómitos pueden ocasionar deshidratación y azotemia prerenal, la droga debe interrumpirse temporalmente.
3% de los pacientes presentan gusto desagradable o metálico, que se soluciona espontáneamente.
9% de los pacientes con metformina monoterapia
6% de con metformina / sulfonilurea presentan niveles bajo lo normal de vitamina B 12 en forma asintomática; en estos casos, los niveles séricos de ácido fólico no disminuyen significativamente.
Sobredosis
Hipoglucemia no ha se visto con la ingestión de hasta 85 gramos de metformina, aunque en esos casos ha ocurrido acidosis láctica.
Metformina es dializable. La hemodiálisis puede ser útil para la remoción de droga acumulada en pacientes con sospecha de sobredosis.
TRATAMIENTO DE EFECTOS ADVERSOS
La acidosis láctica es una urgencia médica: debe administrarse intrahospitalariamante bicarbonato sódico en infusión IV, si es necesario a dosis masivas.
Medidas de mantención.
En hipoglicemia: administrar glucosa o glucagón.
Interacciones
Furosemida:
Furosemida aumenta concentración plasmática de metformina de 15-22%. No altera la excreción.
La metformina disminuye la concentración máxima de furosemida un 31% y el t 1/2 un 32%.
Nifedipino:
El nifedipino aumenta la concentración de metformina un 20% y también la cantidad excretada en la orina. No afecta el t ½. El nifedipino parece mejorar la absorción de metformina.
Drogas catiónicas:
Las drogas catiónicas. ej.,amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim, y vancomicina, que son eliminadas vía secreción tubular renal interfieren potencialmente con la eliminación de la metformina por competir por los sistemas renales de transporte tubular común.
Drogas hiperglicemiantes:
Estas drogas incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de canal de calcio, y isoniazida. Si el paciente recibe alguna de ellas, debe observarse cuidadosamente para mantener un control adecuado de la glicemia.
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