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Montelukast
El montelukast es un antagonista de los leucotrienos, similar al zafirlukast que se utiliza por vía oral en la profilaxis y tratamiento crónico del asma. El montelukast presenta la ventaja de no inhibir las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 con lo que presenta muchas menos interacciones que el zafirlukast con otros fármacos. La eficacia del montelukast ha sido comprobada en todo tipo de pacientes, incluyendo niños de 2 años.
Mecanismo de acción: el montelukast es un potente antagonista del leucotrieno D4 en el receptor leucotriénico cisteinílico CysLT1 presente en las vías respiratorias. Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónico que son producidos por diversas células incluyendo los mastocitos y eosinófilos.
La unión de los cisteinil-leucotrienos a sus receptores ha sido asociada a la patofisiología el asma: aumenta la permeabilidad de la membrana endotraqueal produciendo edema, se produce una contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias y un aumento de la secreción de mucus viscoso. La inhibición de estos receptores que se consigue con el montelukast mejora los síntomas del asma. Así, las broncoconstricciones precoz y tardía inducida por un antígeno son inhibidas en un 75% y 57% respectivamente por el montelukast. El montelukast actúa solamente sobre los receptores CysLT1 no antagonizando las contracciones del músculo liso producidas la acetilcolina, la histamina, la serotonina o las prostaglandinas
Farmacocinética: el montelukast se administra por vía oral. Después de una dosis, el fármaco se absorbe rápidamente produciendo unas concentraciones plasmáticas máximas entre las 2.5- 4 horas. La biodisponibilidad global oscila, según la formulación galénica, entre el 65 y el 75% y puede disminuir con la comida, si bien la eficacia clínica no se ve afectada. El montelukast se une extensamente a las proteínas del plasma (>99%) mostrando un volumen de distribución pequeño. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica, al menos en los animales de laboratorio.
Aunque el montelukast experimenta una extensa metabolización hepática, no afecta el sistema enzimático del citocromo P450, por lo que no son de temer interacciones con otros fármacos que sí son metabolizados por este sistema o intervienen sobre él. La semi-vida de eliminación del montelukast es de 2.7 a 5.5 horas, siendo eliminado, conjuntamente con sus metabolitos casi exclusivamente por vía biliar.
La farmacocinética del montelukast es similar en pacientes jóvenes o ancianos y no es afectada por la insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia hepática entre ligera y moderada, la semi-vida de eliminación aumenta hasta las 7.4 horas
Toxicidad: no se observó mortalidad cuando se administraron dosis orales de hasta 5.000 mg/kg a los ratones y las ratas de laboratorio. Esta dosis, en términos área bajo a curva, representan 230 y 145 veces, respectivamente, las AUCs obtenidas en pacientes con dosis terapéuticas de montelukast
El montelukast no es mutagénico en las pruebas estándar de mutagénesis
Aunque el montelukast atraviesa la
barrera placentaria después de su administración oral a ratas y ratones, no
se observaron síntomas de teratógena después de dosis más de 100 veces mas
elevadas que las utilizadas
INDICACIONES
Tratamiento crónico y prevención de los síntomas del asma (p.ej. profilaxis del broncoespasmo)
Administración oral
- Adultos y adolescentes > 15 años: la dosis usual es de 10 mg una vez al día, sin que dosis mayores proporciones beneficios adicionales.
- Niños de 6 a 14 años: 5 mg por vía oral, una vez al día
- Niños de 2 a 5 años: 4 mg por vía oral una vez al día
- Niños de menos de 2 años: no se han determinado la eficacia y seguridad del montelukast en esta población
En los pacientes con insuficiencia hepática, la semi-vida de eliminación del montelukast es sólo ligeramente prolongada, por lo que no se requieren reajustes en las dosis. El montelukast puede administrarse con o sin la comida: su eficacia clínica no es afectada
El montelukast no está recomendado como monoterapia en el tratamiento del broncoespasmo inducido por el ejercicio, debido a que esta patología los antagonistas de los leucotrienos son menos eficaces que otros broncodilatadores.
Tratamiento de la rinitis alérgica
Administración oral:
- Adultos y adolescentes > 15 años: la dosis usual es de 10 mg una vez al día, sin que dosis mayores proporciones beneficios adicionales.
- Niños de 6 a 14 años: 5 mg por vía oral, una vez al día
- Niños de 2 a 5 años: 4 mg por vía oral una vez al día
- Niños de menos de 2 años: no se han determinado la eficacia y seguridad del montelukast en esta población
En la rinitis alérgica asociada o no a asma, el montelukast es igual de eficaz que los antihistamínicos convencionales, pero menos que los corticoides
Tratamiento de la poliposis nasal:
Administración oral:
- Adultos: se han administrado dosis de 10 mg/día de montelukast asociado a beclometasona nasal (600 mg/día) a pacientes con poliposis nasal asociada o no a una enfermedad alérgica.
Tratamiento de la dermatitis atópica
Administración oral
- Adultos: en 20 pacientes con dermatitis atópica el montelukast en dosis de 10 mg/día durante 10 semanas mejoró en un 20% el el índice SCORAD representativo de la dermatitis atópica
- Niños: en un
pequeño estudio en 7 pacientes de edades comprendidas entre 3 y 12 años,
el montelukast en dosis de 5 y 10 mg/día (según la edad del paciente)
redujo en algunos pacientes el índice SCORAD representativo de la
dermatitis atópica en un 30% en un tratamiento de 3 meses de duración
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El montelukast está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de la formulación.
El montelukast no es efectivo en el
tratamiento de los ataques agudos de asma, incluyendo el broncoespasmo o
status asthmaticus, y tampoco se debe utilizar como medicación de emergencia
en el caso de broncoespasmos inducidos por el ejercicio. Sin embargo, su
administración no se debe interrumpir cuando se producen estos episodios o
ataques. Se deberá advertir a los pacientes bajo tratamiento con montelukast
que deberán siempre a mano una medicación de emergencia para el caso de que
se presente una crisis asmática.
El montelukast se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Aunque el montelukast no ha mostrado evidencia de efectos teratogénicos en los animales de laboratorio, el fármaco atraviesa la barrera placentaria. Por otra parte, no se han realizado estudios clínicos controlados en el embarazo, no se recomienda su administración a menos que los beneficios para la madre compensen holgadamente los posibles riesgos para el feto
El montelukast se excreta en la leche de los animales de laboratorio y otros antagonistas de los leucotrienos de estructura similar (p.ej. el zafirlukast) también lo hacen en el ser humano. Por lo tanto, se deben tomar precauciones si el montelukast se administra durante la lactancia
Aunque no es necesario reducir las dosis de montelukast en los pacientes con insuficiencia hepática se deberán tomar precauciones en pacientes con cirrosis hepática moderada, ictericia o hepatitis.
Si un paciente tratado con montelukast recibe al mismo tiempo corticosteroides, se deberán tomar precauciones si la dosis de estos últimos es reducida o si los corticosteroides son discontinuados: se han descrito casos de síndrome de Churg-Strauss cuando se han discontinuado los corticoides en pacientes asmáticos tratados con antagonistas de los leucotrienos. El síndrome de Churg-Strauss se caracteriza por eosinofilia, rash, vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía
INTERACCIONES
Los estudios "in vitro" utilizando microsomas hepáticos humanos han puesto de manifiesto que los sistemas enzimáticos CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450 participan en el metabolismo del montelukast. Por lo tanto, los fármacos que son metabolizados por estas isoenzimas o que las inhiben o inducen pueden experimentar interacciones con el montelukast. Así, por ejemplo, el fenobarbital reduce el área bajo la curva del montelukast en un 40% después de una dosis de 10 mg. Aunque no es necesario un reajuste de la dosis, es razonable vigilar la respuesta clínica al montelukast si el fármaco se administra concomitantemente con un inductor enzimático como la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital, la rifabutina o la troglitazona.
No se han realizado estudios con los inhibidores de las isoenzimas CYP3A4 (p.ej. ketoconazol o eritromicina) y CYP 2C9 (p.ej. amiodarona, cimetidina, fluoxetina, omeprazol, etc), pero es muy posible que estos fármacos reduzcan el aclaramiento del montelukast.
El montelukast no afecta el perfil farmacocinético de la warfarina (un sustrato de las isoenzimas CYP 2A6 y CYO 2C9) ni tampoco las concentraciones plasmáticas de una dosis intravenosa de teofilina (un sustrato de la CYP 1A2). Tampoco modifica el perfil farmacocinético de la terfenadina (un sustrato de la CYP 3A4), de la fexofenadina o digoxina, así como los de la noretindrona, etinilestradiol, prednisona o prednisolona
REACCIONES ADVERSAS
En general, el montelukast es bien tolerado y las reacciones adversas son poco más frecuentes en los pacientes tratados con el fármaco que en los tratados con placebo. Así, los efectos adversos más frecuentes observados en estudios de hasta 1 año de duración fueron: astenia o somnolencia (1.8% vs. 1.2%), fiebre (1.9% vs. 0.9%), dolor abdominal (2.9% vs. 2.5%), dispepsia (2.1% vs. 1.1%), gastritis (1.5% vs. 0.5%) , dolor dental (1.7% vs. 1%), mareos (1.9% vs. 1.4%), cefaleas (18.4% vs. 18.1%), congestión nasal (1.6% vs. 1.3%), tos (2.7% vs. 2.4%) y rash maculopapular (1.6% vs. 1.2%).
La naturaleza de las reacciones adversas es idéntica en adultos y niños, aunque algunos pocos efectos secundarios (diarrea, faringitis, laringitis, náusea, sinusitis, otitis e infecciones víricas) son más frecuentes en los pacientes pediátricos
En muy raras ocasiones se ha presentado el síndrome de Churg-Strauss, casi siempre asociado a una reducción de la dosis de corticosteroides. Cuando se presenta este síndrome, los pacientes muestran una sintomatología similar a la de la gripe como fiebre, mialgia y pérdida de peso, acompañada de una vasculitis eosinofílica que puede presentar complicaciones cardíacas, pulmonares y/o neuropáticas. Se recomienda precaución si, durante un tratamiento con montelukast se decida reducir las dosis de corticoides.
En muy pocas ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, manifestadas por anafilaxia, angioedema, rash inespecífico, prurito o urticaria en los pacientes tratados con montelukast. También se han producido algunos casos aislados de infiltración eosinofílica en el hígado.
Otros raros efectos secundarios, aparecidos después de comercializado el fármaco han sido alteraciones del sueño, sedación, irritabilidad, insomnio, dispepsia y diarrea
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