Rimonabant

ACCIÓN TERAPÉUTICA

El Rimonabant es un antagonista selectivo de los receptores canabinoides (CB1).

 

INDICACIONES

 

Adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m2) con factores de riesgo asociados, tales como diabetes tipo 2 o dislipidemia (Ver propiedades farmacodinámicas)

CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

 FARMACODINAMIA

El rimonabant es un antagonista selectivo del receptor canabinoide-1 (CB1) que inhibe los efectos farmacológicos de los agonistas canabinoides tanto in vitro como in vivo.
El sistema endocanabinoide es un sistema fisiológico presente en el cerebro y en los tejidos periféricos (incluyendo los adipocitos) que afecta el balance energético, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, y el peso corporal; y en las neuronas del sistema mesolímbico modula la ingesta de alimentos altamente apetecibles ricos en azúcar o grasas.

Resultados de estudios clínicos

 
Manejo del peso

En total, se incluyeron más de 6800 pacientes en estudios clínicos de Fase 2 y Fase 3. Los pacientes incluidos en los ensayos de fase 3 siguieron una dieta restrictiva prescripta por un nutricionista durante el ensayo y se les aconsejó aumentar su actividad física. Los pacientes tenían un IMC >30 kg/m2 o un IMC >27 kg/m2 con hipertensión y/o dislipemia, al momento de la inclusión.
Aproximadamente el 80% de la población eran mujeres, 87% caucásicas y 9% afroamericanas. La experiencia en pacientes mayores de 75 años y en orientales/asiáticos fue limitada.
En tres estudios conducidos en pacientes no diabéticos, se demostraron reducciones medias significativas respecto a la evaluación basal hasta el año de tratamiento con 20 mg de rimonabant comparado con placebo. Desde la evaluación basal hasta el primer año se demostró una pérdida de peso promedio de 6,5 kg con 20 mg de rimonabant comparado con una pérdida de peso promedio de 1,6 kg con placebo (Diferencia -4,9 kg IC95% -5,3; -4,4; p < 0,001). En un ensayo que enroló diabéticos tipo 2, al año, se demostró una pérdida de peso promedio de 5,3 kg con rimonabant 20 mg versus una pérdida de 1,4 kg con placebo (Diferencia -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3; p < 0,001).
 La mayor reducción de peso observada se obtuvo dentro de los primeros nueve meses de tratamiento. 20 mg de rimonabant  fueron  efectivos para mantener la pérdida de peso hasta los dos años. La pérdida de peso a los dos años fue de 5,1 kg en los pacientes que recibieron
20 mg de rimonabant y de 1,2 kg en los que recibieron placebo (Diferencia -3,8 kg; IC95% -4,4; -3,3; p < 0,001).
El rimonabant 20 mg redujo el riesgo de recuperación de peso. Los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg durante un año fueron realeatorizados para recibir rimonabant 20 mg o placebo. A los dos años, los pacientes que continuaron con rimonabant tuvieron una pérdida de peso total promedio de 7,5 kg durante los 2 años, mientras que los pacientes realeatorizados en el grupo placebo durante el segundo año tuvieron una pérdida de peso total promedio de 3,1 kg durante los 2 años. A los dos años, la diferencia en la pérdida de peso total entre rimonabant y placebo fue de -4,2 kg (IC 95% -5,0; -3,4; p < 0,001).
El tratamiento con rimonabant se asoció con reducciones significativas de la circunferencia de la cintura, conocido indicador de la grasa intra-abdominal.
Los efectos sobre el peso corporal parecieron ser consistentes entre hombres y mujeres. La pérdida de peso fue menos pronunciada
en el número limitado de pacientes afroamericanos (diferencia promedio con el placebo de -2,9 kg). Debido al escaso número de
pacientes, no se obtuvieron conclusiones con respecto a los efectos en pacientes mayores de 75 años o en pacientes asiáticos/orientales.

Manejo del peso y factores de riesgo adicionales

En los estudios en no diabéticos que incluyeron una población mixta de sujetos con/sin dislipemia (tratada), se observó un aumen-
to de HDL-c y una disminución de los triglicéridos (al año). Se observó un aumento promedio de HDL-c del 16,4% con rimonabant
20 mg (HDL-c basal 1,24 mmol/l) comparado con un aumento del 8,9% con placebo (HDL-c basal 1,21 mmol/l). La diferencia fue
estadísticamente significativa (Diferencia 7,9% IC95% 6,6%; 9,2%; p< 0,001). Se observó una disminución promedio de los triglicéridos del 6,9% con rimonabant 20 mg (TG basales 1,62 mmol/l) comparado con un aumento del 5,8% con placebo (TG basales 1,65 mmol/l). La diferencia fue estadísticamente significativa (Diferencia -13,3% IC95% -16,5%; -10,2%; p < 0,001). Se estima que aproximadamente la mitad de las mejorías observadas en HDL-c y triglicéridos en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg fueron superiores a las esperadas para la pérdida de peso solamente. En general, rimonabant 20 mg no tuvo efectos significativos sobre los niveles de colesterol total o LDL-c.
En el estudio en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso u obesidad tratados con metformina o sulfonilureas se observó una mejoría de la HbA1c. El cambio absoluto en la HbA1c al año fue de -0,6 con rimonabant 20 mg (basal de 7,2%) y +0,1 con placebo (basal de 7,3%). Las diferencias fueron estadísticamente significativas (diferencia de -0,7%, IC95% -0,80; -0,5; p < 0,001). Los cambios de HDL-c y TG en esta población fueron similares a los de la población no diabética. Se estima que aproximadamente la mitad de las
mejorías de la HbA1c en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg fue superior a la esperada para la pérdida de peso solamente.

FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética de rimonabant es bastante proporcional a la dosis hasta alrededor de los 20 mg. El ABC (área bajo la curva) aumentó menos que en proporción con dosis superiores a los 20 mg.

Absorción:

El rimonabant manifiesta una alta permeabilidad in vitro y no es un sustrato de la glicoproteína P. No se determinó la biodisponibilidad absoluta de rimonabant. Después de administrar dosis diarias múltiples de 20 mg a sujetos sanos en ayunas, se logran concentraciones plasmáticas máximas de rimonabant aproximadamente a las 2 horas, con niveles plasmáticos en estado de equilibrio estacionario alcanzados aproximadamente dentro de los 13 días (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Cvalle = 91,6 ± 14,1 ng/ml; ABC 0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml).
La exposición a rimonabant en el estado de equilibrio estacionario es 3,3 veces superior a la observada luego de la primera dosis. El análisis farmacocinético poblacional demostró menores fluctuaciones de la concentración plasmática pico-valle pero no mostró diferencias en el ABC en el estado de equilibrio estacionario con la ganancia de peso. Mientras se incrementa el peso de 65 a 200 kg,
se espera que la Cmax descienda un 24% y la Cvalle aumente un 5%. El tiempo al estado de equilibrio estacionario es mayor en pacientes obesos (25 días) debido al mayor volumen de distribución de estos pacientes. El análisis farmacocinético poblacional mostró
que la farmacocinética de rimonabant es similar en sujetos sanos no fumadores y pacientes fumadores.

Efecto de los alimentos:

La administración de rimonabant a sujetos sanos en ayunas o con una comida rica en grasas demostró que la Cmax y el ABC aumentaron 67% y 48% respectivamente, bajo condiciones alimentarias. En los estudios clínicos se tomó rimonabant 20 mg durante la mañana, generalmente antes del de desayuno.

Distribución:

La unión de rimonabant a proteínas plasmáticas humanas in vitro es elevada (>99,9%) y no saturable con un amplio rango de concentración. El volumen de distribución periférico aparente de rimonabant parece estar relacionado con el peso corporal, ya que los
pacientes obesos tienen un mayor volumen de distribución que los sujetos con peso normal.

Biotransformación:

El rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la vía del CYP3A como por la de la amidohidrolasa (predominantemente hepática).
Los metabolitos circulantes no contribuyen a su actividad farmacológica.

Eliminación:

El rimonabant es eliminado principalmente por el metabolismo y la posterior excreción biliar de los metabolitos. Sólo el 3% aproximadamente de la dosis de rimonabant se elimina en la orina, mientras que aproximadamente el 86% de la dosis es excretada en las
heces como fármaco inalterado o como metabolitos. En los pacientes obesos, la vida media de eliminación es mayor (alrededor de 16 días) que en los pacientes no obesos (alrededor de 9 días) debido al mayor volumen de distribución.

POBLACIONES ESPECIALES

Raza. En estudios con dosis únicas y repetidas, la Cmax y el ABC de rimonabant fueron similares en sujetos sanos japoneses y caucásicos, mientras que la vida media de eliminación fue menor en los sujetos japoneses (3-4 días) en comparación con los
sujetos caucásicos (alrededor de 9 días). La diferencia en la vida media se debió a las diferencias en el volumen de distribución periférico como consecuencia del menor peso de los pacientes japoneses. Los pacientes de raza negra pueden tener una Cmax hasta un 31%
menor y un ABC hasta un 43% menor que los pacientes de otras razas.

Sexo. La farmacocinética de rimonabant es similar en mujeres y hombres.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes ancianos tienen una exposición levemente mayor que los pacientes jóvenes.
Basado en un análisis farmacocinético poblacional (rango de edad 18 - 81 años), se calcula que un paciente de 75 años tiene una Cmax 21% mayor y un ABC 27% mayor que un paciente de 40 años.

Pacientes con insuficiencia hepática. El deterioro hepático leve no altera la exposición a rimonabant. No existen datos suficientes para sacar conclusiones en cuanto a la farmacocinética en deterioro hepático moderado. No se evaluaron pacientes con deterioro hepático severo.

Pacientes con insuficiencia renal. No se estudió específicamente el efecto de la función renal sobre la farmacocinética de rimonabant. Según los datos de estudios farmacocinéticos poblacionales, el deterioro renal leve y moderado no parece afectar la farmacocinética de rimonabant. Datos limitados sugieren una mayor exposición en los pacientes con deterioro renal moderado (aumento del 40% en el ABC). No existen datos en deterioro renal severo.

Datos preclínicos de seguridad

Las siguientes fueron reacciones adversas no observadas en estudios clínicos pero sí en animales con niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica y con una posible relevancia para su uso clínico:
En roedores y macacos se observaron convulsiones esporádicamente. No se observaron convulsiones en perros durante un estudio de 3 meses. En algunos, pero no en todos los casos, el inicio de las convulsiones pareció estar asociado con el estrés del procedimiento,
como la manipulación de los animales. Se halló actividad proconvulsivante del rimonabant en uno de dos estudios de seguridad farmacológica. No se observaron efectos adversos del rimonabant sobre los patrones EEG en ratas.
En estudios en roedores se observó una mayor incidencia y/o severidad de signos clínicos sugestivos de una mayor hiperestesia táctil.
No se descarta el efecto directo de rimonabant.
En estudios a largo plazo en ratas se observó esteatosis hepática y un incremento de necrosis centrolobulillar dependiente de la dosis.
No se descarta el efecto directo de rimonabant.
En estudios estándar de fertilidad en ratas hembras (medicadas durante 2 semanas antes del apareamiento), hubo una periodicidad del estro anormal y una reducción del cuerpo lúteo y del índice de fertilidad con dosis de rimonabant que indujeron toxicidad materna (30 y 60 mg/kg/día). No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la periodicidad del estro posterior a un tratamiento de mayor duración antes del apareamiento (9 semanas) que posibilitó la recuperación del efecto inicial de rimonabant. En cuanto a los parámetros reproductivos, no se observaron diferencias entre los animales tratados y los controles con 30 mg/kg, observándose aún con 60 mg/kg (menor número de cuerpos lúteos, implantes, fetos totales y viables).
Se observaron malformaciones esporádicas (anencefalia, microftalmia, ensanchamiento de los ventrículos cerebrales y onfalocele) en estudios de toxicidad embriofetal en conejos con dosis resultantes en exposiciones comparables con las exposiciones clínicas. Aunque se observó toxicidad materna con estas dosis, no puede excluirse la relación con el tratamiento. No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento en ratas.
Se evaluaron los efectos de rimonabant en el desarrollo pre y post-natal en ratas con dosis de hasta 10 mg/kg/día. En el periodo pre-destete hubo un incremento de la mortalidad de los cachorros relacionado con el tratamiento. El incremento de la mortalidad de los cachorros puede atribuirse al fracaso del amamantamiento materno, a la ingestión de rimonabant en la leche y/o a la inhibición del reflejo de succión que, de acuerdo a lo informado en la literatura, en ratones recién nacidos se inicia por señales endocannabinoides
a través de receptores CB1. En la literatura hay reportes sobre la distribución espacial y la densidad de los receptores CB1 en los cambios cerebrales durante el desarrollo (tanto en roedores como en humanos). Se desconoce la importancia potencial de este hecho con la
administración de un antagonista de CB1. En el estudio de desarrollo pre y post-natal en ratas, la exposición a rimonabant in utero y a través de la lactancia no produjo alteraciones sobre el aprendizaje o la memoria, pero se observaron efectos ambiguos sobre la actividad motora y la respuesta al sobresalto auditivo en los cachorros como resultado de la exposición a rimonabant.

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - FORMA DE ADMINISTRACIÓN

En adultos, la dosis recomendada es de un comprimido de 20 mg por día tomado en la mañana antes del desayuno.
El tratamiento debe ser introducido con una dieta levemente reducida en calorías.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rimonabant más allá de los 2 años.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al componente activo o a cualquiera de los excipientes
Lactancia.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

 
Rimonabant se metaboliza en el hígado, por lo tanto se aconseja precaución en pacientes con deterioro hepático moderado. No se estudió la farmacocinética ni la seguridad de rimonabant en pacientes con deterioro hepático severo; su uso, en estos pacientes, no se recomienda.
Existen datos limitados en pacientes con deterioro renal moderado y no existen datos en pacientes con deterioro renal severo.
Rimonabant no debe utilizarse en pacientes con deterioro renal severo (véase Poblaciones especiales y farmacocinética).
La eficacia y seguridad de rimonabant en pacientes mayores de 75 años de edad no ha sido suficientemente establecida. Rimonabant debe utilizarse con precaución en esta población (ver farmacocinética).
No se estudió rimonabant en pacientes tratados por epilepsia. En los ensayos clínicos no se observaron diferencias en la incidencia de convulsiones en pacientes que recibieron rimonabant o placebo. Sin embargo, Rimonabant debe utilizarse con precaución en estos
pacientes, ver datos pre-clínicos.
El efecto clínico (pérdida de peso) de rimonabant en paciente de raza negra fue menor que en caucásicos. Esto podría ser causado por una depuración mayor de rimonabant que en los caucásicos, resultando en una menor exposición (ver farmacocinética).
Rimonabant debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver interacciones).
La obesidad es un trastorno que puede estar asociado con depresión u otras alteraciones psiquiátricas. Se han informado trastornos depresivos en pacientes que tomaron rimonabant 20 mg (ver reacciones adversas). No debe comenzarse el tratamiento con rimonabant
en pacientes con enfermedades psiquiátricas serias no controladas como la depresión mayor. Primero debe iniciarse el tratamiento adecuado de esta condición y el tratamiento con rimonabant y considerar el tratamiento con rimonabant una vez que la enfermedad
psiquiátrica esté controlada.
Como existen datos limitados en cuanto a pacientes que reciben medicación antidepresiva combinada con rimonabant, su uso no se recomienda en estos pacientes.
Los pacientes que tuvieron eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular, etc.) en los 6 meses previos fueron excluidos de los estudios con rimonabant.

INTERACCIONES

El Rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la vía de la CYP3A como por la de la amidohidrolasa (predominantemente hepática).
La administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4 conduce a una mayor exposición a rimonabant. Se espera que la administración concomitante de inductores de la CYP3A4 reduzca la exposición a rimonabant.

Efectos potenciales de otros medicamentos sobre rimonabant:

La administración concomitante de ketoconazol (un potente inhibidor de la CYP3A4) aumentó el ABC de rimonabant un 104% (intervalo de confianza 95%: 40% - 197%). Se espera un incremento similar en su acción con otros inhibidores potentes del CYP3A4. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de rimonabant con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).
Aunque no se ha estudiado la administración simultánea de inductores del CYP3A4 (por ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, hierba de San Juan), se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 reduzcan la concentración plasmática de rimonabant y resulte en la pérdida de su eficacia. La co-administración de orlistat, etanol o lorazepam no tuvo efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de rimonabant.

 
Efectos potenciales de rimonabant sobre otros medicamentos:

No se ha estudiado el efecto inhibitorio in vivo sobre el CYP2C8. Sin embargo, rimonabant tuvo un leve efecto inhibitorio sobre la CYP2C8 in vitro. La capacidad de inhibir al CYP2C8 in vivo parece ser baja. El rimonabant no inhibe ni induce otras enzimas del CYP
o a la glicoproteína P (P-gp) in vitro. Esto se confirmó clínicamente con estudios específicos de sondeo utilizando midazolam (sustrato del CYP3A4), warfarina (sustrato del CYP2C9) y digoxina (sustrato de la P-gp).
La farmacocinética en el estado de equilibrio estacionario de un anticonceptivo oral combinado de etinilestradiol/levonorgestrel no se alteró significativamente con la administración concomitante de rimonabant.

EMBARAZO

No existen estudios apropiados ni bien controlados en embarazadas. Los datos en animales no son concluyentes pero sugieren posibles efectos deletéreos sobre el desarrollo embrionario/fetal (ver datos pre-clínicos). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes deben informar a su médico si se embarazan durante el tratamiento con rimonabant.

LACTANCIA

El rimonabant ha sido detectado en la leche de ratas en lactancia y puede inhibir el reflejo de succión. Se desconoce si el rimonabant es excretado en la leche humana. Rimonabant  está contraindicado durante la lactancia (ver contraindicaiones).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIAS

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Investigaciones cognitivas en estudios de farmacología clínica demostraron que el rimonabant carece de efectos cognitivos o sedativos significativos.

 
REACCIONES ADVERSAS

Se ha evaluado la seguridad de rimonabant 20 mg en aproximadamente 2500 pacientes, enrolados en estudios que evaluaron los efectos metabólicos y la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesos y en, aproximadamente, 3800 pacientes con otras indicaciones.
En estudios controlados con placebo la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 15,7% para los pacientes que recibieron rimonabant. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en discontinuación fueron: náuseas, alteraciones del
estado de ánimo con síntomas depresivos, trastornos depresivos, ansiedad y mareos.
Se reportaron trastornos depresivos con el uso de rimonabant 20 mg en el 3,2% de los pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados. Generalmente, fueron leves o moderados en cuanto a su severidad y todos los casos se recuperaron luego del
tratamiento correctivo o de la discontinuación de rimonabant y no mostraron características distintivas en comparación con los casos reportados en los grupos control.
La tabla siguiente muestra todas las reacciones adversas emergentes del tratamiento en cuatro estudios controlados con placebo, en pacientes tratados para lograr la disminución de peso y trastornos metabólicos relacionados cuando sus incidencias superaron de forma
estadísticamente significativa la tasa correspondiente al placebo (para los eventos 1 %) o cuando se consideraron clínicamente relevantes (para los eventos < 1 %).
Clasificación de los efectos indeseables según la frecuencia esperada:
Muy frecuentes ( 10%); frecuentes (1, < 10%); poco frecuentes ( 0.1, < 1%); raros (0.01, <0.1%); muy raros (<0,01%), desconocidos
(no pueden establecerse de acuerdo a los datos disponibles).

En estudios clínicos para otras indicaciones se reportaron frecuentemente las siguientes reacciones adversas adicionales:
- infecciones e infestaciones: sinusitis
- trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito, anorexia
- trastornos del sistema nervioso: trastornos de la atención
- trastornos gastrointestinales: boca seca, malestar gástrico.

 

Eventos adversos de laboratorio

Rimonabant no ha demostrado alterar las pruebas de laboratorio.

SOBREDOSIS

La experiencia con respecto a la sobredosificación con rimonabant es limitada. En un estudio de tolerancia con dosis únicas en un número limitado de sujetos sólo se reportaron síntomas menores tras la administración de dosis de hasta 300 mg. Estos incluyeron
cefalea, euforia, fatiga e insomnio. El perfil farmacocinético demuestra que la meseta de la exposición se alcanza con 180 mg. No existe un antídoto específico para el rimonabant; por lo tanto, en casos de sobredosis se tomarán las medidas de soporte necesarias.
El tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de las sobredosis, tales como mantenimiento de la vía aérea desobstruida, monitoreo de la función cardiovascular y las medidas de tratamiento sintomático y soporte en general.

 

regresar a la página principal

Webmaster: Farm. Gustavo Di Iorio. mail: gustavodiiorio@yahoo.com.ar