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Rizatriptan
El rizatriptán es un agonista central selectivo del receptor 1B/1D de la 5-hidroxitriptamina. Se utiliza para el tratamiento de ataques agudos de jaqueca con o sin aura. El rizatriptán no está indicado para el tratamiento profiláctico de la migraña, ni para el tratamiento de las migrañas hemipléjicas o basilares o para el tratamiento de las cefaleas en racimos.
Mecanismo de acción: el rizatriptán es un agonista selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina tipo 5HT 1B y 1D, con una débil actividad sobre otros receptores 5-HT, pero sin actividad sobre los receptores alfa, beta, dopaminérgicos, histaminérgicos, muscarínicos o benzodiazepínicos. Los efectos terapéuticos del rizatriptán se deben a su acción sobre los receptores 5-HT 1B/1D que ocasionan una constricción de los vasos craneales, una inhibición de la liberación de neuropéptidos y una reducción de la transmisión del dolor por el sistema trigémino. Aunque el rizatriptán solo tiene una débil actividad sobre otros receptores 5-HT, la activación de los receptores 5-HT 1A con la subsiguiente reducción del flujo sanguíneo dependiente del simpático puede ocasionar efectos clínicos cardíacos significativos en pacientes predispuestos. Sin embargo, los efectos cardíacos del rizatriptán parecen ser inferiores a los del sumatriptán al menos "in vitro"
Farmacocinética: el rizatriptán se administra por vía oral, absorbiéndose rápidamente con una biodisponibilidad del 45% aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-1.5 horas. Los alimentos no afectan la disponibilidad del rizatriptán, si bien retrasan su absorción en una hora.
Tanto las AUCs como las máximas concentraciones plasmáticas son mayores en las mujeres que en los hombres (30% y 11% respectivamente). El fármaco no se acumula después de dosis repetidas.
El rizatriptán se metaboliza por oxidación mediante la acción de la monoaminooxidasa A a dos metabolitos, un derivado indolacético inactivo y el N-monodesmetil-rizatriptán que muestra la misma actividad que el rizatriptán. A su paso por el hígado, el rizatriptán experimenta una sustancial metabolización, siendo eliminado en la orina sólo el 14% del fármaco sin alterar. El 51% se elimina renalmente en forma de derivado del ácido indolacético. La semi-vida del rizatriptán es de 2 a 3 horas. El rizatriptán es un inhibidor competitivo del sistema del citocromo P450 2D6 pero sólo a concentraciones tan elevadas que prácticamente no se consiguen en la clínica. Por el contrario el rizatriptán no inhibe las isoformas P450 3A4/5, 1A2, 2C9, 2C19, o 2E1.INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de ataques agudos de migraña con o sin aura
El rizatriptán puede utilizarse en esta indicación sólo o asociado al propranolol
Administración oral:
- Adultos: 5—10 mg por vía oral al
iniciarse el ataque. Se puede repetir la dosis a las 2 horas, no
administrando más de 30 mg en 24 horas. Aunque la evidencia demuestra que
la dosis de 10 mg es más eficaz que la de 5 mg, la dosis más adecuada se
debe ajustar individualmente a partir de la respuesta clínica y de los
efectos secundarios.
El rizatriptán NO se debe utilizar en la profilaxis de la migraña, ni en el tratamiento de las migrañas basilar o hemiplégica o en las cefaleas en racimos - No se recomienda su administración a mayores de 71 años. La experiencia clínica del rizatriptán en la tercera edad es limitada y esta población es más propensa a reacciones adversas
- No se han establecido la eficacia y la seguridad del rizatriptán en niños y adolescentes
Cuando se utiliza en combinación con el propranolol, se recomiendan dosis de 5 mg que pueden repetirse cada dos horas hasta un máximo de 15 mg/día.
En los pacientes con disfunción hepática entre moderada y severa, se debe usar el rizatriptán con precaución teniendo en cuanta que en estas condiciones las concentraciones plasmáticas pueden aumentar hasta en un 30%.
En los pacientes con disfunción
renal no se requieren reajustes en las dosis a menos que el aclaramiento de
creatinina sea < 10 ml/min. En estos casos y en los pacientes bajo
diálisis hay que tener en cuenta que aclaramiento del rizatriptán está
reducido y que las concentraciones plasmáticas y áreas bajo la curva
aumentadas.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El rizatriptán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la serotonina o a otros triptanos.
El rizatriptán puede producir un aumento transitorio de la presión arterial y debe no ser utilizado en pacientes con hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión controlada pueden experimentar un aumento moderado y transitorio de su presión arterial.
El rizatriptán está contraindicado en pacientes con alguna enfermedad isquémica cardíaca tal como angina pectoris, angina de Prinzmetal, historia de infarto de miocardio o isquemia silente y en todos los pacientes con síntomas o hallazgos consistentes con una enfermedad coronaria vasospástica. No se recomienda administrar el rizatriptán a aquellos pacientes en los existan factores de riesgo para una enfermedad isquémica coronaria (hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, historia familia de infartos, menopausia, etc) a menos que una evaluación cardiovascular descarte la posibilidad de la enfermedad. Aún así, en estos pacientes con factores de riesgo, se recomienda la administración de la primera dosis de rizatriptán en un lugar con medios suficientes para tratar cualquier emergencia cardiovascular. Se recomienda la realización de un ECG debido a la posibilidad de que se produzca una isquemia asintomática después de la administración del rizatriptán. El rizatriptán está contraindicado en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White y con arritmias de cualquier tipo, ya que se pueden producir serios vasoespasmos coronarios a las pocas horas de la administración de cualquier agonista 5-HT1
El rizatriptán se debe igualmente utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cerebrovasculares, incluyendo el ictus o la isquemia cerebral transitoria debido a los efectos constrictores de los agonistas 5-HT. Se han comunicado accidentes cerebrovasculares en pacientes tratados con agonistas 5-HT aunque es posible que antes de la administración de estos fármacos la condición estuviera ya presente y que la cefalea correspondiente a la misma hubiera sido erróneamente atribuida a un ataque de migraña. En cualquier caso, los pacientes con ataques de migraña tienen un mayor riesgo de sufrir algún accidente cerebrovascular (ictus, hemorragia, etc.)
En los pacientes con enfermedades vasculares periféricas, el rizatriptán se debe utilizar con precaución debido a que sus efectos vasoespásticos pueden empeorar una enfermedad de Raynaud o una enfermedad isquémica intestinal. El rizatriptán no está indicado en el tratamiento de las cefaleas basilares o hemipléjicas por no haber sido evaluadas su eficacia y seguridad en estas indicaciones
El rizatriptán se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque hasta el momento no hay evidencia de efectos teratogénicos en el ser humano, no se han realizado estudios controlados adecuados para descartar esta posibilidad. Por este motivo no se recomienda la administración de este fármaco durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos potenciales para el feto.
Aunque se desconoce si el rizatriptán se excreta en la leche humana, sí que lo hace en la de los animales de laboratorio, por lo que se recomienda precaución si se administra durante la lactancia.
El rizatriptán se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa ya que sus niveles plasmáticos se incrementan hasta un 30%.
El rizatriptán se debe usar con precaución en los pacientes renales bajo diálisis ( CrCl < 2ml/min/1.73 m2). Por el contrario no se han encontrado diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada en comparación con voluntarios sanos.
No se han establecido la seguridad y la eficacia del rizatriptán en niños y adolescentes de < 18 años
INTERACCIONES
El rizatriptán es metabolizado sobre todo por la monoaminooxidasa A por lo que los fármacos inhibidores selectivos de esta enzima (IMAOs) como la meclobemida y los inhibidores no selectivos como la pargilina, fenelzina, tranilcipromina aumentan las concentraciones plasmáticas del rizatriptán en un 40% y la de su metabolito N-monometildesmetilado hasta en 400%. Por el contrario, los inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B (como la selegilina) no afectan la farmacocinética del rizatriptán. No se debe administrar el rizatriptán a pacientes tratados con IMAO o que hayan sido tratados con estos fármacos en las dos semanas anteriores.
En combinación con los agonistas de los receptores 5-HT 1, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina raras veces producen reacciones adversas como hiperreflexia o incoordinación. En un estudio en el que administraron dosis de 10 mg de rizatriptán en pacientes tratados durante dos semanas con 20 mg/día de paroxetina no se observaron interacciones clínicas o farmacocinéticas. No obstante, el fabricante recomienda vigilar los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina si se les administra una o más dosis de rizatriptán.
No se han observado interacciones clínicas manifestadas por un mayor número de efectos adversos en pacientes tratados con otros fármacos antimigrañosos (antagonistas del calcio, antidepresivos tricíclicos, beta-bloqueantes, ácido valproico, analgésicos opiáceos). Tampoco se han observado interacciones entre el rizatriptán y los anticonceptivos orales.
Debido al desarrollo de efectos aditivos no se recomienda la administración concomitante de rizatriptán y de otros agonistas de los receptores 5-HT1 (sumatriptán, almotriptán, zolmitriptán, etc) o con derivados del ergot.
La administración simultánea de 240 mg/día de propranolol y una dosis única de 10 mg de rizatriptán originó un aumento del 70% de la AUC correspondiente al rizatriptán, pero sin afectar la AUC de su metabolito principal, el N-monodesmetil-rizatriptán. Se cree que esta interacción se debe a un interferencia por parte del propranolol en el metabolismo de primer paso del rizatriptán. Aunque no se han llevado a cabo ensayos clínicos, varios estudios in vitro sugieren que esta interacción farmacocinética no es de esperar con el timolol o el atenolol. Como es frecuente la administración de un beta-bloqueante con el rizatriptán, en caso de utilizarse propranolol se recomiendan reducir las dosis del antimigrañoso a 5 mg/dosis no superando los 15 mg en 24 horas.
La asociación de medicamentos que potencian la transmisión de la serotonina puede ocasiona el síndrome de la serotonina. Aunque la probabilidad de que esto ocurra en el caso de los agonistas 5-HT1 es bastante remota, el síndrome de la serotonina es una condición bastante seria consistente en alteraciones del estado mental, diaforesis, temblores, mioclono, hiperreflexia y fiebre. Varias medicaciones potencian los efectos de la serotonina mediante diversos mecanismos tales como aumentando la síntesis de la serotonina (L-triptófano), reduciendo el metabolismo de la serotonina (IMAOs), aumentando la liberación de serotonina (amfetamina, cocaína, desfenfluramina, etc) aumentando la captación de serotonina (cocaína, dextrometorfano, meperidida, nefazodona, trazodona, antidepresivos tricíclicos, etc), mediante acción directa sobre los receptores (buspirona) o aumentando la neurotransmisión serotoninérgica (litio, mirtazepina, agonistas dopaminérgicos). Los pacientes que reciban rizatriptán y cualquiera de las medicaciones anteriores deberán ser advertidos acerca de la posibilidad de aparición del síndrome de la serotonina
El Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) tiene, igualmente un efecto sobre la captación de serotonina y podría eventualmente ocasionar el síndrome de la serotonina si se administra concomitantemente con el rizatriptán. Por otra parte, la matricaria (Tanacetum parthenum) contiene una lactona sesquiterpénica dotada de propiedades inhibidoras de la liberación de serotonina y de la síntesis de las prostaglandinas que, desde un punto de vista teórico, puede interaccionar con el rizatriptán.
REACCIONES ADVERSAS
El rizatriptán es, en general bien tolerado, y la mayor parte de las reacciones adversas son ligeras o moderadas. Las más frecuentes, cuando se compara el rizatriptán en dosis de 10 mg al placebo son astenia/fatiga (7% frente a 2%), somnolencia (8% frente al 4%), sensación de dolor o presión (9% frente al 3%) y mareos (9% frente a 5%). También se ha observado el síndrome de presión en el pecho con sensación de dolor o presión sin que estos síntomas estuvieran asociados a arritmias o a cambios relacionados con la isquemia de los ECGs.
Otras reacciones adversas observadas en < 1% de los pacientes tratados con rizatriptán son parestesias (con sensación de frío-calor), palpitaciones, diarrea. náuseas/vómitos, tremor, cefaleas, hiperestesia, disminución de la agudeza mental, somnolencia, disnea, sofocos y xerostomía
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