Rofecoxib | indice de drogas

Analgésico, antiinflamatorio y antipirético, inhibidor selectivo de la COX-2. La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en ciertos tejidos incluyendo estómago, intestinos, riñones, y en las plaquetas; por el contrario, la COX-2 se expresa constitutivamente en un número limitado de tejidos, incluyendo el cerebro, el riñón, y aparato reproductor. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios, y ha sido propuesta como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La evidencia sugiere que la COX-2 interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor, función cognoscitiva). La COX-2 puede intervenir en la cicatrización de la úlcera en animales de experimentación y, aunque se ha identificado en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre, no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras en seres humanos.

Rofecoxib produjo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5mg y 25mg inhibiendo la COX-2 en ~70% y del 95% a dosis diarias de 375 mg y una dosis única de 1.000 mg. No hubo inhibición de la COX-1 relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

FARMACOCINETICA

Vía oral: La biodisponibilidad oral es del 93%. La concentración plasmática máxima (Cmax = 0,305 µg/ml) se observó aproximadamente entre las 2 a 4 horas (Tmáx) de 25 mg/día. Los alimentos no afectan a la farmacocinética de rofecoxib. Su grado de unión a proteínas plasmáticas es 85%. El volumen de distribución (Vdss) es de unos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg). Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas. Rofecoxib es intensamente metabolizado en el hígado, de forma que el 1% de una dosis se elimina con la orina y el 14% en heces en forma inalterada. La principal vía metabólica es la reducción hepática, para producir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). Los metabolitos carecen de efectos inhibidores de la COX-2. Los metabolitos se eliminan primariamente por vía renal. El 72 % del total de la dosis es recuperado en la orina como metabolitos. La vida media efectiva es de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático aparente es de unos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.

La farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la de personas jóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en los jóvenes.

- Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) tuvieron un ABC medio aproximadamente un 69 % mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh).

- Insuficiencia renal: la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fue significativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no contribuyó significativamente a la eliminación,

INDICACIONES

Adultos, oral: inicialmente 12,5 mg/24 h. Algunos pacientes pueden obtener beneficio adicional aumentando la dosis a 25 mg/24 h. Dosis máxima aconsejada, 25 mg/24 h. Dosis superiores a 25 mg/día, aumentan el riesgo de síntomas gastrointestinales, edema o hipertensión.

- Ancianos: se aconseja vigilancia clínica al aumentar la dosis diaria de 12,5 mg a 25 mg.

- Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min.

- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh), no debe superarse la dosis más baja recomendada de 12,5 mg una vez al día.

- Normas para la correcta administración: puede tomarse independientemente de las comidas, con o sin alimento.

Tabla Nº1:
Contraindicaciones y Precauciones de Rofecoxib

• alcoholismo

• ancianos

• anemia

• asma

• deshidratación

• deterioro renal

• edema periférico

• embarazo

• enfermedad GI

• fumador tabaco

• hipersensibilidad a salicilatos

• hipertensión

• insuficiencia cardíaca

• insuficiencia hepática

• insuficiencia renal

• lactancia

• niños

• perforación GI

• perfusión renal

• pólipos nasales

• sangrado GI

• terapia anticoagulante

• terapia con corticoides

• úlcera péptica

• urticaria

- Insuficiencia hepática moderada o severa (puntuación 7 en la clasificación de Child-Pugh).

- Pacientes que hayan desarrollado signos de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria después de la administración de aspirina u otros fármacos AINEs.

Precauciones: Debe mantenerse una supervisión médica adecuada en las siguientes circunstancias:

- Perfusión renal: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardíaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal.

- Deshidratación: Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con rofecoxib.

- Edema: Como ocurre con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes tratados con rofecoxib, por lo que debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa.

- Ulcera, hemorragia gastrointestinal: algunos pacientes desarrollaron perforaciones, úlceras o hemorragia (PUH).

Los pacientes con historia previa de PUH y los mayores de 65 años parecieron tener un mayor riesgo de PUH.

- Insuficiencia hepática: Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes. En caso de síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de la pruebas de función hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

- Anticoagulantes orales (warfarina): la administración de 25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Se aconseja monitorización del tiempo de protrombina.

- Inhibidores de la angiotensina-convertasa (benzaprilo): observada ligera disminución del efecto antihipertensivo (promedio de aumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg). Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunos pacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un IECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que es generalmente reversible.

- Beta-bloqueantes, diuréticos: El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de los beta-bloqueantes y los diuréticos, y los otros efectos de los diuréticos. No existen datos sobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.

- Acetilsalicílico, ácido: rofecoxib 50 mg/24 h no mostró efecto sobre la actividad antiplaquetaria de la aspirina a dosis bajas (81 mg una vez al día). Debe evitarse la administración concomitante de rofecoxib con dosis más altas de aspirina o con otros AINEs.

- Ciclosporina o tacrolimo: los AINEs puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuando rofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

- Litio: la concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. No hay datos sobre la posible interacción entre rofecoxib y litio.

- Metotrexato: ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato (23% de la ABC) tras dosis de rofecoxib de 75 mg/día (dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis) administradas en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Considerar una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato.

- Citocromo CYP1A2: observada modesta inhibición del CYP1A2. Debe tenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con fármacos metabolizados principalmente por la CYP1A2 (p.ej. teofilina, amitriptilina, tacrina y zileutón).

- Midazolam: rofecoxib produjo una modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4, reduciendo el ABC de midazolam en un 30%. No cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizan principalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. No obstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de la CYP3A4.

- Rifampicina: la administración concomitante de rifampicina produjo una disminución aproximada del 50% en las concentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis de 25 mg de rofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib se administra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.

No se ha observado interacción con digoxina, ketoconazol, cimetidina o los antiácidos.

- Determinaciones analíticas: Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes en estudios clínicos con rofecoxib. Ocasionalmente (1-9%) aumento de alanino aminotransferasa, descenso del hematócrito, aumento de aspartato aminotransferasa. Rara vez (<1%) aumento del BUN, disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina, proteinuria, disminución de eritrocitos, disminución de leucocitos.6

- Síntomas: No se han comunicado casos de sobredosis de rofecoxib durante los estudios clínicos. En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg y de dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa. Tratamiento: emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar el medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurar un tratamiento de apoyo si es necesario. No es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis peritoneal.

Rofecoxib (a dosis > 2 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos) disminuyó la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también una disminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hecho que se conoce que está asociado a los AINEs. No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir. Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, al igual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar relajación uterina y cierre prematuro del conducto arterioso. El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente justifique el riesgo potencial para el feto.

Rofecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que usan usen este medicamento deben suspender la lactancia natural.

Los mayores de 65 años parecen tener un mayor riesgo de perforación, úlcera y hemorragia gástrica. La administración de dosis superiores a 12,5 mg/día, se hará bajo vigilancia clínica.