Tegaserod

Descripción:

Tegaserod es un agonista parcial de los receptores 5-HT₄ que se une con alta afinidad a los receptores 5-HT₄ humanos, mientras que este fármaco no tiene una afinidad apreciable por los receptores 5-HT_a o dopamimérgicos. A su vez, éste tiene una afinidad moderada por los receptores 5-HT₁. Tegaserod, por su acción como un agonista delos receptores neuronales 5-HT₄, gatilla la liberación de neurotransmisores adicionales, tales como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, desde las neuronas sensoriales.

Indicaciones: Su uso está indicado para el tratamiento a corto plazo de mujeres con el síndrome del intestino irritable (SII) cuyo principal síntoma es la constipación. La seguridad y efectividad de tegaserod en hombres no está establecida.

Propiedades:

Farmacocinética: tegaserod se absorbe rápidamente después de la administración oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas después de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de tegaserod es de aproximadamente un 10% en condiciones de ayuno. Los perfiles farmaconcinéticos son proporcionales a la dosis en el rango de 2 a 12 mg, administrados 2 veces al día durante 5 días. No hubo una acumulación clínicamente relevante de tegaserod en el plasma al administrarse una dosis de 6 mg, 2 veces al día durante 5 días. Cuando el fármaco es administrado con los alimentos, la biodisponibilidad de tegaserod es reducida en un 40-65% y C_máx en aproximadamente 20-40%. Han ocurrido reducciones similares en las concentraciones plasmáticas cuando tegaserod es administrado a sujetos dentro del intervalo comprendido entre los 30 minutos previos y las 2.5 horas posteriores a una comida. El tiempo máximo (t_máx) de tegaserod se prolonga desde aproximadamente 1 a 2 horas cuando es administrado próximo a una comida, pero disminuye a 0.7 horas cuando es administrado 30 minutos antes de una comida. Su unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 98%, predominantemente a la glicoproteína a -1-ácida. Tegaserod es extensamente distribuido en los tejidos después de la administración I.V., con un volumen de distribución al estado estacionario de 368±223 L. Tegaserod sé metaboliza principalmente a través de 2 vías. La primera es una hidrólisis presistémica catalizada por ácido en el estómago, seguida por una oxidación y conjugación, la cual produce el metabolito principal de tegaserod, el ácido 5-metoxiindol-3-carboxílico glucuronido. El metabolito principal tiene poca afinidad por los receptores 5-HT₄ in vitro. En humanos, la exposición sistémica a tegaserod no fue alterada con valores de pH gástrico neutrales. La segunda vía metabólica de tegaserod es la glucuronidación directa, que conlleva a la generación de 3 N-glucuronidos isoméricos. El clearance plasmático de tegaserod es de 77±15 l/h con una vida media terminal estimada (t_1/2) de 11±5 horas después de la administración I.V. Aproximadamente 2/3 de la dosis de tegaserod administrada oralmente es excretada inalterada en las heces, con el 1/3 remanente excretado en la orina, fundamentalmente como el metabolito principal.

Pacientes vs. sujetos sanos: la farmacocinética de tegaserod en pacientes con síndrome de intestino irritable es comparable a la de sujetos sanos. A su vez, los parámetros farmacocinéticos son similares en hombres y mujeres.

Disfunción renal: no se observó ningún cambio en la farmacocinética de tegaserod en sujetos con disfunción renal severa que requieren hemodiálisis (clerance de creatinina de 15 ml/min./1.73m²). C_máx y AUC del principal metabolito farmacológicamente inactivo de tegaserod, el ácido 5-metoxi-indo1-3-carboxílico glucuronido, aumentaron 2 y 10 veces respectivamente, en sujetos con disfunción renal severa comparado con los controles normales. No se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada. No se recomienda el uso de tegaserod en pacientes con disfunción renal severa.

Disfunción hepática: en sujetos con disfunción hepática leve, AUC y C_máx aumentaron en un 31% y 16%, respectivamente, comparado con los sujetos confunción hepática normal. No se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes con disfunción leve, sin embargo, se recomienda tener precaución cuando se usa tegaserod en esta población de pacientes. Tegaserod no ha sido adecuadamente estudiado en pacientes con disfunción hepática moderada y severa, por lo tanto, no es recomendado en este tipo de pacientes.

Edad: en un estudio de farmacología clínica realizado para evaluar la farmacocinética de tegaserod administrado a sujetos jóvenes sanos (18-40 años) y sujetos ancianos sanos (65-85 años), las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) y la exposición (AUC) fueron 22 % y 40% mayores, respectivamente, en mujeres ancianas que en mujeres jóvenes, pero aún dentro de la variabilidad observada en la farmacocinética de tagaserod en sujetos sanos. Por lo tanto, no es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Posología:

La dosis recomendada en adultos es de 6 mg 2 veces al día, administrados al menos 30 min. antes de las comidas, durante 4 a 6 semanas. Si las pacientes responden positivamente a la terapia, se puede considerar un tratamiento adicional de otras 4-6 semanas.

Pacientes ancianos: no se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Pacientes pediátricos: la seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes pediátricos, por lo tanto, el uso en esta población de pacientes no es recomendado.

Pacientes con disfunción hepática: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No se ha estudiado el uso de este medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada y severa, por lo tanto, no es recomendado en este tipo de pacientes.

Pacientes con disfunción renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con disfunción renal severa.

Efectos Colaterales:

En estudios clínicos fase III, en los cuales 2632 pacientes fueron tratados con tegaserod 6 mg b.i.d. o placebo, la frecuencia de efectos adversos en el grupo que recibió tegaserod fue levemente superior a la observada con el placebo, con la excepción de la diarrea, que ocurrió con mucha mayor frecuencia en el grupo tratado con el fármaco en estudio. El 8,8% de los pacientes que tomaron tegaserod reportaron la ocurrencia de diarrea como un efecto adverso, comparado con 3,8% de los pacientes que tomaron el placebo. La mayoría de los pacientes del grupo de tegaserod que experimentaron diarrea tuvieron un episodio único durante el período de tratamiento de 12 semanas. En la mayoría de los casos, la diarrea ocurrió tempranamente (dentro de la primera semana de tratamiento), fue transitoria y en forma característica, ésta fue resuelta con la terapia continua. Además, la tasa de interrupción de la terapia debido a la diarrea fue baja (1,6% de los pacientes tratados con tegaserod). La frecuencia de la mayoría de los otros efectos adversos que ocurrieron en los estudios clínicos fue levemente superior en los pacientes tratados con tegaserod respecto al grupo placebo. Estos efectos adversos incluyeron alteraciones del sistema gastrointestinal (dolor abdominal; náuseas, flatulencia); alteraciones del sistema nervioso central y periférico (dolor de cabeza, mareos, migraña); alteraciones generales (dolor de piernas, trauma) y alteraciones del sistema músculo-esquelético (dolor de espalda, artropatía).

Contraindicaciones:

Su uso se encuentra contraindicado en las siguientes situaciones clínicas: Disfunción renal severa. Disfunción hepática moderada o severa. Antecedentes de obstrucción intestinal, enfermedad de la vesícula biliar sintomática, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi o adhesiones abdominales. Antecedentes de hipersensibilidad al tegaserod.

Precauciones:

Embarazo: se han realizado estudios de reproducción en ratas a una dosis oral de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 15 veces la exposición humana a 6 mg b.i.d. basado en el AUC_{24 hr} plasmático) y en conejos a una dosis oral de hasta 120 mg/kg/día (aproximadamente 51 veces la exposición humana a 6 mg b.i.d. basado en el AUC_{24 hr} plasmático), los cuales no han revelado evidencias de daño en la fertilidad o daño sobre el feto debido a la administración de tegaserod. Ya que los estudios de producción animal no siempre pueden predecir la respuesta humana, este fármaco debería ser usado durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Lactancia: tegaserod y sus metabolitos son excretados en la leche de ratas con una razón leche a plasma alta. Se desconoce si tegaserod se excreta en la leche humana, por lo cual no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

 Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de tegaserod en pacientes menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico: no se han observado diferencias en la seguridad de uso entre los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes, en lo que respecta a los efectos adversos. Un estudio clínico que evaluó la farmacocinética de tegaserod en sujetos jóvenes sanos (18-40 años) versus sujetos de edad avanzada sanos (65-85 años) no indicó la necesidad de un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

Uso en pacientes masculinos: la seguridad y eficacia de tegaserod en pacientes del sexo masculino no han sido establecidas. No es recomendable iniciar una terapia con tegaserod en pacientes con diarrea o que experimentan frecuentemente episodios de diarrea. Se debe advertir al paciente de la posible ocurrencia de diarrea durante la terapia y que en caso de diarrea severa o diarrea acompañada de dolor, calambres abdominales o mareos, consulte a su médico a la brevedad. Se debe interrumpir inmediatamente la administración de tegaserod en pacientes con dolor abdominal o con un agravamiento repentino del dolor abdominal.

Interacciones Medicamentosas:

No se han identificado interacciones clínicamente relevantes en estudios de interacción fármaco-fármaco específicos o posterior al uso concomitante con otros medicamentos durante el programa de desarrollo clínico de tegaserod. Datos de interacción in vitro fármaco-fármaco con tegaserod indicaron que no hay inhibición de las isoenzinas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4 del citocromo P450, mientras que la inhibición de CYP1A2 y CYP2D6 no pudo ser excluida. Sin embargo, no se han observado interacciones clínicamente relevantes, in vivo, con dextrometorfano (sustrato prototipo CYP2D69) ni con teofilina (sustrato prototipo CYP1A2). Tampoco hubo efectos sobre la farmacocinética de digoxina, anticonceptivos orales y warfarina. Tests in vitro indican que el metabolito humano principal e tegaserod no inhibe la actividad de ninguna de las isoenzimas citocromo P450 mencionadas anteriormente. Según los datos actualmente disponibles, se ha establecido que no se requiere ajuste de dosis cuando tegaserod es coadministrado con dextrometorfano, teofilina, digoxina o warfarina. Además, no se espera que tegaserod altere el riesgo de ovulación en mujeres que toman anticonceptivos orales.

Sobredosificación:

No existen reportes de sobredosificación humana con tegaserod. En un estudio se administraron dosis orales únicas de 120 mg de tegaserod a 3 voluntarios sanos y los 3 sujetos desarrollaron diarrea y dolor de cabeza. Dos de estos sujetos también reportaron dolor abdominal intermitente y 1 desarrolló hipotensión ortostática. En 28 sujetos sanos expuestos a dosis de tegaserod de 90 a 180 mg/día durante varios días, los efectos adversos fueron diarrea (100%), dolor de cabeza (57%), dolor abdominal (18%), flatulencia (18%), náuseas (7%) y vómitos (7%). Basado en su gran volumen de distribución y en su extensa unión a las proteínas, es improbable que tegaserod pueda ser eliminado por diálisis. En caso de sobredosis se debe tratar al paciente sintomáticamente e instituir las medidas de soporte necesarias.

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Webmaster: Farm. Gustavo Di Iorio. mail: gustavodiiorio@yahoo.com.ar