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Tramadol

 

 

DESCRIPCION

El Tramadol es un analgésico opiáceo con un mecanismo dual de acción. Es una mezcla racémica de los isómeros trans, observándose importantes diferencias desde el punto de vista bioquímico, farmacológico y metabólico entre ambos enantiómeros. El tramadol es un análogo sintético de la codeína, con una menor afinidad que esta hacia los receptores opioides. El tramadol tiene un potencial mucho menor que otros opiáceos para inducir depresión respiratoria y dependencia, pero ambos efectos adversos pueden tener lugar. Los estudios comparativos con otros analgésicos han puesto de manifiesto que el tramadol es equivalente desde el punto de vista analgésico a la codeína, pero menos potente que la asociación codeína+paracetamol o hidrocodona+paracetamol. El tramadol es eficaz como adyuvante para aliviar el dolor en osteoartritis en combinación con los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES). La Organización Mundial de la Salud clasifica el tramadol en el peldaño II de la escalera de dolor. La ausencia de efectos gastrointestinales y de efectos cardiovasculares significativos permiten que el tramadol pueda ser una buena alternativa para las personas con artritis que no toleran los AINES.

 

El tramadol es eficaz en el dolor post-operatorio pero no puede ser utilizado como adyuvante de la anestesia debido a sus propiedades sedantes y a la alta incidencia de depresión respiratoria post operatoria observada en algunos casos.

Mecanismo de acción: el tramadol posee un mecanismo dual de acción farmacológica. El tramadol posee una actividad agonista sobre los receptores opiáceos centrales µ aunque su afinidad hacia estos receptores es unas 10 veces menor que la de la codeína, 60 veces menor que la del propoxifeno y 6.000 veces menor que la de la morfina. El metabolito M1 tiene una afinidad hacia dicho receptor µ 4-200 veces mayor que el tramadol nativo. Los receptores opiáceos es encuentran acoplados a los receptores para proteínas G funcionando como moduladores positivos o negativos de la transmisión sináptica a través de las proteínas G que activan proteínas afectoras. Los agonistas de los receptores opiáceos reducen el AMPc intracelular inhibiendo la adenilato-ciclasa que, a su vez, modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina. El resultado final es la inhibición del estímulo nociceptivo.

Sin embargo, los efectos analgésicos del tramadol no son solo consecuencia de sus efectos agonistas opiáceos. Una importante contribución a los efectos analgésicos, pero también a sus efectos adversos, es el bloqueo de la recaptación de las aminas sinápticas, parecido al que ocasionan los inhibidores de la monoaminooxidasa. El tramadol inhibe la recaptación de la norepinefrina y de la serotonina en el sistema nervioso central y, de esta manera, impide la transmisión del dolor a través de la médula. Estos efectos son bastante significativos en el efecto analgésico global del tramadol ya que la naloxona no puede revertir completamente sus efectos analgésicos. La estereoquímica del tramadol también influye sobre su afinidad hacia los receptores opiáceos. El enantiómero (+) tiene una mayor afinidad hacia el receptor opiáceo µ, inhibe la recaptación de la serotonina y estimula su liberación. El enantiómero (-) inhibe la recaptación de la noradrenalina estimulando los receptores a2-adrenérgicos. Los efectos inhibitorios del tramadol (racemato) sobre la norepinefrina y la serotonina son unas 100-1000 veces menores que los de la imipramina.

Farmacocinética: el tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa. Después de su administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad inicial del 68% que llega al 100% después de varias dosis. Este aumento de la biodisponibilidad se debe a que el tramadol experimenta una metabolización hepática de primer paso saturable. La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Después de la administración intramuscular o rectal, la biodisponibilidad es del 100% y 78%, respectivamente. La presencia de alimento en el estómago no afecta la absorción del tramadol. Las concentraciones máximas del metabolito activo del tramadol (M1) se obtienen a las 3 horas después de una dosis oral, aunque el fármaco nativo es detectable a los 15-45 minutos y alcanza su máximo a las 2 horas. El efecto analgésico máximo coincide con las máximas concentraciones en plasma del metabolito M1, y se mantiene durante unas 6 horas. Las concentraciones de equilibrio ("steady state") se alcanzan a los 2 días de iniciar el tratamiento con dosis múltiples. La unión a las proteínas del plasma es pequeña (20%). El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en un 0.1%

El tramadol experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. En primer lugar se forman los metabolitos O-desmetilado y N-desmetilado. Este metabolismo es estereoselectivo experimentando el enantiómero (-) una O-desmetilación selectiva, mientras que el enantiómero (+) experimenta preferentemente una N-desmetilación. En una segunda fase, los metabolitos O-desmetilados son conjugados para su eliminación. De los 11 metabolitos identificados del tramadol sólo el metabolito M1 (O-desmetiltramadol) tiene actividad analgésica que es, según parece, crítica para la analgesia del tramadol. La desmetilación del tramadol para originar M1 depende el sistema enzimático del citocromo P450 CYP2D6 y, por lo tanto, aquellos fármacos que inhiban dicho sistema, reducirán la eficacia analgésica y aumentarán las reacciones secundarias propias del tramadol nativo (es decir, sin metabolizar). En los adultos normales, la semi-vida de eliminación del tramadol y de su metabolito M1 oscilan entre las 5 y 7 horas. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina (90%) apareciendo en las heces tan solo el 10% de la dosis administrada.

En los pacientes con disfunción renal o hepática son necesarias reducciones en las dosis. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 80 ml/min, la semi-vida del tramadol aumenta 1.5 a 2 veces en comparación con los pacientes normales. De igual forma, en los pacientes con disfunción hepática o cirrosis, la semi-vida aumenta 2 o 3 veces.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor moderado o moderadamente intenso:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes > 16 años: se recomiendan unas dosis iniciales de 25 mg una vez al día, que se irán aumentando con incrementos de 25 mg cada tres días hasta alcanzar los 100 mg/día (es decir, cuatro dosis de 25 mg al día). Más adelante, las dosis se pueden aumentar en 50 mg/día (en el supuesto de que sean bien toleradas) cada 3 días, hasta alcanzar los 200 mg/día (es decir cuatro dosis de 50 mg al día) llegando incluso a los 400 mg/día repartidos en 4 veces al día. No se recomienda pasar de los 400 mg por día.
  • Ancianos > 75 años: inicialmente las dosis deben ser de 25 mg una vez al día, aumentándolas con incrementos de 25 mg cada 3 días hasta llegar a los 100 mg/día repartidos en 4 administraciones. Más adelante, estas dosis se pueden ir aumentando progresivamente con incrementos de 50 mg cada 3 días hasta alcanzar los 200 mg/día (es decir 50 mg cuatro veces al día). No se recomienda pasar de los 300 mg/día, administrados en dosis iguales cada 4 a 6 horas. Los sujetos entre los 65 y 75 años de edad pueden ser tratados como los adultos de menor edad a menos que muestren insuficiencia hepática o renal.

Estas pautas de tratamiento son las más adecuadas para minimizar los efectos secundarios, pero el alivio del dolor no se manifiesta inmediatamente. En el caso de que sea necesario una reducción del dolor lo más rápida posible, se pueden utilizar las siguientes pautas:

  • Adultos y adolescentes > 16 años: se recomiendan unas dosis de 50-100 mg cada 4-6 horas, sin exceder los 400 mg por día.
  • Ancianos > 75 años: 50-100 mg cada 4-horas, sin exceder los 300 mg/día. Los sujetos entre los 65 y 75 años de edad pueden ser tratados como los adultos de menor edad a menos que muestren insuficiencia hepática o renal

Administración intravenosa

  • Adultos: 50—100 mg cada 4—6 horas sin exceder los 400 mg/día. La dosis más recomendada es la de 0.7 mg/kg por cada dosis sin sobrepasar los 5.6 mg/kg/día
  • Niños > 12 años: las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis hasta un máximo de 5.6 mg/kg/día.

Administración intravenosa (administración controlada por el paciente)

  • Adultos: se han utilizado dosis de partida de 100 mg seguidas de 20 mg adicionales según lo demande el paciente con paradas de 5 minutos hasta un máximo de 500 mg en cuatro horas durante el primer día de los post-operatorios. Otros regímenes descritos son una dosis de partida de 50-100 mg intravenosos seguidos de una infusión de 2.2 mg/hora con dosis sobre demanda de 18.5 mg i.v. y paradas de un minuto (dosis máxima en una hora 193 mg) o dosis sobre demanda de 9.6 mg con paradas de 1 minuto simultáneamente con una infusión a razón de 1.15 mg/hora con un máximo de 100 mg/hora después de una dosis de partida de 50-100 mg

Administración intramuscular

  • Adultos: 50—100 mg cada 6—8 horas. La dosis máxima diaria no debe exceder los 400 mg. En general las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/día
  • Niños de > 12 años: las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/día

Administración rectal

  • Adultos: 100 mg cada 6—8 horas. Las dosis recomendadas son de 1.4 mg/kg por cada dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/día

 Tratamiento adyuvante de la osteoartritis:

Administración oral

  • Adultos: 50—100 mg cada 4—6 horas sin pasar de los 400 mg/día. El ajuste de la dosis mediante pequeños incrementos mejora la tolerabilidad al fármaco. El tramadol es eficaz en el tratamiento del dolor en la osteoartritis pudiéndose asociar a anti-inflamatorios no esteroídicos
  • Ancianos > 75 años: 50—100 mg cada 4—6 horas con un máximo de 300 mg/día PO.

 Tratamiento del dolor neuropático:

Administración oral:

  • Adultos: en un estudio controlado por placebo en diabéticos con neuropatía diabética, dosis diarias de media de 210 mg de tramadol en dosis divididas produjeron un alivio significativo del dolor. En un estudio en pacientes con neuralgia postherpética, dosis de 600 mg/día fueron comparables en eficacia a la clorpromazina + clomipramina, aunque el número de pacientes fue demasiado escaso para poder extraer conclusiones. Además, muchos pacientes tuvieron que discontinuar el tratamiento bajo ambas medicaciones debido a los efectos secundarios.

 Tratamiento del síndrome de las piernas inquietas:

Administración oral:

  • Adultos: el tramadol en dosis de 50—150 mg/día durante 15—24 meses fue efectivo en 10 de 12 pacientes

Tratamiento de los temblores post-operatorios:

Administración intravenosa:

  • Adultos: se han administrado dosis 1—2 mg/kg intravenosas que han erradicado los temblores en 5 minutos.

Dosis máximas recomendadas:

  • Adultos: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididas
  • Ancianos > 75 años 100 mg/dosis hasta un máximo de 300 mg/día por vía oral en dosis divididas
  • Ancianos entre 65—74 años: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididas
  • Adolescentes > 16 años: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididas
  • Adolescentes y niños: no se han determinado las dosis máximas

Pacientes con insuficiencia hepática: se recomienda una dosis de 50 mg cada 12 horas

Pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 30 ml/min): el intervalo entre dosis se debe aumentar hasta las 12 horas. La dosis máximas recomendadas no deben exceder los 200 mg/día por vía oral

CONTRAINDICACIONES

El uso del tramadol está contraindicado en el caso de intoxicación aguda por alcohol o con otros agonistas opiáceos, hipnóticos, analgésicos de acción central y psicótropos

Se han observado reacciones anafilácticas después de la dosis inicial de tramadol, especialmente en pacientes con historia de hipersensibilidad a la codeína. El tramadol está contraindicado en pacientes que tengan hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de sus componentes y en los pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad previa a la codeína o a otros fármacos opiáceos.

El tramadol se debe administrar con precaución en los pacientes con depresión respiratoria. Esta depresión es posible cuando se administran grandes dosis del fármaco o cuando este se utiliza concomitantemente con otras fármacos que causan una depresión de la respiración. En el caso de que apareciera una depresión respiratoria, tratar como en un caso de sobredosis pero administrando la naloxona con precaución debido al posible riesgo de convulsiones.

También se debe usar el tramadol con precaución en los pacientes con riesgo de convulsiones como los pacientes con historia de epilepsia, o bajo tratamiento con otros fármacos que rebajan el umbral convulsivo o bajo ciertas condiciones (infecciones, aumento de la presión intracraneal, etc). Además, es importante tener en cuenta que el tramadol puede enmascarar los síntomas de un trauma craneal o aumento de la presión intracraneal al reducir el dolor y provocar miosis.

Puede ser difícil evaluar el estado de un paciente con una condición gastrointestinal si se encuentra bajo tratamiento con tramadol.

Tampoco es recomendable la administración del tramadol a pacientes con historia de drogodependencia o abuso de fármacos. Se ha comprobado que la administración de tramadol puede re-iniciar una dependencia física en pacientes que han sido drogadictos. Aunque es pequeño y parecido al de la codeína, el tramadol tiene un cierto potencial para inducir dependencia debido a la acción de su metabolito M1 sobre los receptores µ-opioides. Por esta misma razón, después de un tratamiento crónico con tramadol, su retirada debe ser gradual.

El tramadol se debe administrar con precaución a los pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia renal afecta el grado de eliminación del tramadol nativo y de su metabolito M1. Se recomienda una reducción de la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min. Hay que tener en cuenta que pueden ser necesarios varios días antes de que se manifieste una toxicidad por aumento de las concentraciones plasmáticas. Lo mismo ocurre en los casos de insuficiencia hepática.

Los pacientes mayores de 75 años suelen mostrar una disminución de sus funciones renal y hepática, mostrando unas concentraciones algo mayores y unas semi-vidas algo más largas que los pacientes más jóvenes, por lo que requieren dosis menores de tramadol.
 

El tramadol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han llegado a realizar estudios controlados en el hombre durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado que en dosis elevadas este fármaco es embriotóxico y fetotóxico, aunque no se han detectado efectos teratogénicos. Todos estos efectos tienen lugar con dosis más altas que las que ocasionan en la madre un toxicidad más grave. El tramadol atraviesa la barrera placentaria, desconociéndose en el ser humano como puede afectar el desarrollo fetal. No se recomienda administrar el tramadol antes o durante el parto, aunque se ha utilizado ocasionalmente para aliviar los dolores del parto, sin haberse observado ninguna depresión respiratoria del neonato diferente de la observada con la morfina o la meperidina.

Se han detectado cantidades pequeñas de tramadol en la leche materna, aunque se desconoce la extensión de esta excreción ni de que manera puede afectar al lactante. Se aconsejan otras alternativas analgésicas durante la lactancia.
 

INTERACCIONES

El tramadol es metabolizado sobre todo por la isoenzima del citocromo P450 CYP 2D6 y por lo tanto, se requieren dosis más altas cuando se administra con agentes inductores de esta enzima. Algunos fármacos que son inductores de la isoenzima CYP2D5 son la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína y la rifampina. Así, por ejemplo, en un paciente tratado crónicamente con carbamazepina, las dosis de tramadol necesarias para una analgesia aceptable pueden ser superiores a 800 mg/día, es decir más del doble de las dosis normales

Los anticonvulsivos pueden contribuir a la depresión del sistema nervioso central ocasionada por el tramadol. Además, el tramadol puede disminuir el umbral convulsivo de los pacientes epilépticos interfiriendo con el efecto de estos fármacos. La administración de tramadol aumenta el riesgo de convulsiones en los pacientes tratados con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo como algunos antipsicóticos, el bupropión, la cocaína, la naloxona y algunos psicoestimulantes

Dado que el tramadol es metabolizado por la isoenzima CYP 2D6, todos los agentes que inhiban este sistema enzimático reducirán el metabolismo del tramadol dismnuyendo los niveles del metabolito M1 y en consecuencia la eficacia analgésica. Además, los niveles del tramadol nativo permanecerán elevados durante más tiempo siendo más probables la aparición de efectos indeseables debidos al mismo. Algunos fármacos que inhiben la CYP 2D6 son la amiodarona, cimetidina, clomipramina, desipramina, flufenazina, haloperidol, mibefradil, propafenona, quinidina, ritonavir, y tioridazina. Así, por ejemplo, el ritonavir aumenta la AUC del tramadol nativo en 1.5 a 3 veces en comparación con la monoterapia. En otros casos, la interacción no tiene importancia clínica como en el caso de la cimetidina que aumenta las semi-vidas plasmáticas del tramadol y de M1 y aumenta la eliminación urinaria del tramadol nativo reduciendo la del M1. De igual forma, los antidepresivos tricíclicos y otros fármacos emparentados (ciclobenzaprina o fenotiazinas) inhiben el metabolismo del tramadol nativo pero también disminuyen el umbral convulsivo, aumentando el riesgo de convulsiones
 

El tramadol no se debe utilizar en los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Entre estos se incluyen la furazolidona, linezolid y la procarbazina. Las recomendaciones internacionales contraindican el uso simultáneo de tramadol e IMAOs e incluso recomiendan discontinuar los IMAOs al menos dos semanas antes de iniciar un tratamiento con tramadol.

La combinación de los fármacos inhibidores de la recaptación de la serotonina y el tramadol ha estado asociada al síndrome serotoninérgico y a un mayor riesgo de convulsiones. Se han descritos varios casos del síndrome serotoninérgico cuando se administraron al mismo tiempo sertralina o paroxetina y tramadol. Estos efectos se deben a que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina impiden la formación del metabolito M1 al inhibir el sistema enzimático CYP2D6. Además de reducir la eficacia analgésica, las concentraciones plasmáticas del tramadol nativo (que es más serotoninérgico que su metabolito) aumentan considerablemente.

Aunque no hay datos clínicos, otras medicaciones que aumentan los niveles de serotonina (por impedir su recaptación o por otros mecanismos) podrían ocasionar estos efectos en los pacientes tratados con tramadol

 

El tramadol puede ocasionar unos efectos depresores del sistema nervioso central que pueden ser aditivos con los de otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central, debiéndose tomar precauciones extremas. Se recomiendas reducir la dosis de tramadol en pacientes que sean tratados con barbitúricos, fenotiazinas, benzodiazepinas u otros tranquilizantes, sedantes o hipnóticos.

Mientras que la depresión respiratoria es poco frecuente en el caso del tramadol, su incidencia aumenta considerablemente cuando este fármaco se utiliza concomitantemente con otras medicaciones que también producen depresión respiratoria como es el caso de los anestésicos generales y del alcohol.

Se ha comunicado un aumento de la toxicidad de la digoxina cuanto este fármaco y el tramadol se utilizaron simultáneamente.

De igual forma se ha comunicado un aumento del INR en pacientes previamente estabilizados con warfarina al iniciarse un tratamiento con tramadol. Se desconoce el mecanismo de esta interacción ya que el tramadol no se une fuertemente a las proteínas plasmáticas ni tampoco interfiere con las enzimas que metabolizan la warfarina. En cualquier caso, se recomienda vigilar estrechamente los pacientes anticoagulados tratados con tramadol.
 

Las hierbas medicinales que reducen la recaptación de la serotonina como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden añadir sus efectos a los efectos serotoninérgicos del tramadol nativo pudiendo ocasionarse un síndrome serotoninérgico.
 

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas del tramadol dependen de la dosis, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La incidencia de reacciones adversas es mayor cuando el tramadol se utiliza en dosis de 200 mg al día en comparación con las dosis de 50 mg o 100 mg/día.

Las reacciones adversas más comunes son los mareos y el vértigo (entre el 26 y 36%), las náuseas/vómitos (entre el 24 y 40%) la constipación (24 al 46%), las cefaleas (18 al 32%), la letargia (16 al 25%), el prurito (8 al 11%), la astenia (6 al 12%), la diaforesis (6 al 9%), la dispepsia (5 al 13%), la xerostomía (5 al 10%) y la diarrea (5 al 10%). Las náuseas, vómitos y diaforesis son más frecuentes si la inyección intravenosa es muy rápida, recomendándose que la inyección se practique en 1-2 minutos. Para reducir la incidencia de la náuseas y vómitos se aconseja un aumento gradual de las dosis (p.ej. incrementos de 50 mg cada 3 días). También puede ser beneficiosa la administración de un antiemético durante los primeros días de tratamiento.

El tramadol produce menos constipación que dosis equipotentes de paracetamol y codeína, sin afectar significativamente el esfínter de Oddi.

La estimulación de sistema nervioso central se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia y alucinaciones que han sido observadas hasta en un 7% de los pacientes tratados con tramadol durante 7 días y en el 14% de los que fueron tratados durante 90 días. Otros efectos sobre el SNC, que afectan entre el 1 y 5% de los pacientes son confusión, deterioro de la coordinación, somnolencia, insomnio y alteraciones visuales. En menos de 1% en fármaco provoca amnesia.

En un estudio de vigilancia post-marketing en 10.916 pacientes, la administración de dosis terapéuticas normales no mostró ningún aumento del riesgo de convulsiones idiopáticas. Sin embargo, estas pueden aparecer en pacientes con historia de desórdenes convulsivos y bajo tratamiento con fármacos que reducen el umbral convulsivo tiene una mayor presdisposición para el desarrollo de convulsiones inducidas por tramadol. En los casos de sobredosis, la neurotoxicidad se debe más a un efecto del exceso de serotonina que a un efecto opiáceo.

A las dosis recomendadas, el tramadol no tiene efectos depresores respiratorios significativos, siendo menor que los de otros agonistas opiáceos. Sin embargo en caso de sobredosis o cuando se asocia a otros fármacos como los anestésicos generales o el alcohol puede ocurrir una depresión respiratoria significativa. La dosis menor de tramadol asociada a una depresión respiratoria comunicada hasta ahora es de la 800 mg.

Se han comunicado en contadas ocasiones reacciones anafilácticas graves, siendo estas más probables en pacientes con alergia a la codeína. Otras manifestaciones alérgicas son urticaria, rash inespecífico, síndrome de Stevens-Johson y necrólisis tóxica epidérmica.

Se han comunicado dependencia física, reacciones de tolerancia y síndrome de la retirada durante el tratamiento con tramadol. Ocasionalmente, se ha asociado a dependencia psicológica y los síntomas propios del síndrome de retirada se han observado en pacientes a los que se les administró naloxona. En los pacientes con historia de drogodependencia, el tramadol puede reiniciar una dependencia física y lo mismo puede ocurrir en pacientes con tendencia al abuso de drogas. No se recomienda la utilización del tramadol en estos sujetos

Se han comunicado efectos urogenitales en el 1—5% de pacientes, caracterizados por frecuencia urinaria, retención urinaria y síndromes menopaúsicos tales como sofocos.

La incidencia de efectos cardiovasculares es baja siendo el más frecuente la vasodilatación (1-5%) con hipotensión, hipotensión ortostática y taquicardia sinusal (< 1%)

 


 

 

 

 

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